本报记者 于娜 见习记者 郭怡琳 北京报道
2020年，疫情之下，健康产业发展加速。以资本市场为例，2020年H1全球医疗健康产业一共发生973起交易，融资总额 329.4亿美元(约2235亿人民币）。其中，国内融资总额518亿人民币，总交易量283起。
在领域分布上，生物医药融资以1234亿人民币高居榜首，数字健康以445亿人民币紧随其后。这意味着，药物研发依旧是健康产业的主战场。
但在心衰赛道，企业药物研发却频繁折戟。截至2020年末，4款已进3期实验的在研药物中，一款终止研发，一款上市失败，一款更改适应症，仅有一款药物有望在美欧中日四国上市。
对此，天津医科大学总医院心内科科主任杨清接受《华夏时报》采访时表示：“心衰治疗的方向还在探索阶段。对于新药的研发、新器械的使用，甚至治疗防线前移，医生和科学家一直在不断尝试。失败是探索的必经之路，我认为在未来心衰新药会出现上市井喷。”
国科嘉和基金董事总经理刘君鹏则告诉《华夏时报》记者：“集采之后，药品单价急剧下降，普药研发关注度大幅提升。从投资逻辑上看，即使研发费用高昂，但只有写入临床指南的产品才会真正被资本青睐。”
多家企业研发折戟
心衰是各种心血管疾病的终末阶段。换言之，所有心脏病患者都可能面对两种结局：急性心血管病猝死或心衰。根据《2016 GBD疾病和伤残发病率和患病率统计》，全球有超过6000万的心衰患者。其中，每8例死亡中就有1例死于心衰，心衰诊断5年内的死亡率高达50%，已超出部分恶性肿瘤。
来自全球知名医药行业调研机构GlobalData的研究指出：未来10年（2016-2026），美国、日本、欧洲（法国、德国、意大利、西班牙、英国）的心衰治疗市场持续增长，预计在2026年，市场将超过161亿美元。
面对庞大的市场需求，近十年来，诺华、施维雅、拜耳、默沙东、安进、泽生科技等企业频繁立项慢性心衰药物研发。各大药厂几乎将心血管研发项目全数分配给心衰领域。截至2020年末，全球范围内共有4款在研新药进入3期临床实验。具体情况如下（无排序）：
安进的Omecamtiv mecarbil（OM），一种新型肌球蛋白活化剂。该药被认为是心脏衰竭的潜在治疗方案。心肌肌球蛋白是心肌细胞中的细胞骨架马达蛋白，其可直接负责把化学能转换成导致心脏收缩的机械力。该品优势在于，COSMIC-HF试验中揭示，该药能够逆转慢性心衰患者的心室扩张。
11月25日，安进公司(Amgen)发布声明，停止与美国Cytokinetics(CYTK)公司合作研发慢性心衰药物Omecamtiv Mecarbil（OM）。安进方面公布，OM口服剂的GALACTIC-HF结果不及预期是项目终止的直接原因。
对此，天津医科大学总医院心内科医生刘文楠接受记者采访时认为，“上述实验是用强心药物OM和安慰剂对照，直接对比受试者心衰症状的改善情况和死亡率。实验结果显示前者阳性，后者阴性。企业考虑到各方面的效益，最终停止了药物的研发。事实上，在心衰的治疗过程中，改善心室重构和延长患者寿命同样重要。”
拜耳的Finerenone（改良版MRAs），即非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。临床研究表明，现有MRAs 药物—螺内酯和依普利酮并不适合多数患者，它们可致异常高血钾，引起心律失常或严重心脏骤停。该品优势在于，FIDELIO-DKD研究数据显示，在 90 天的初步治疗中，相比使用依普利酮的对照组受试者，该药可减少受心衰患者的死亡率与住院率。
11月17日，拜耳宣布，已向美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）提交上市申请，并更改该药适应症为慢性肾脏病（CKD）合并II型糖尿病（T2D）。刘文楠坚信：“FIDELIO-DKD研究的阳性数据证实其在CKD和T2D方面有效。而且试验结果得到美国肾脏病学会（ASN）和《新英格兰医学杂志》（NEJM）关注。”
泽生科技的纽兰格林，是一种含有表皮生长因子样结构域的多肽。该药能特异性结合心肌细胞上的ErbB受体，从而激活下游一系列信号通路，发挥心衰治疗作用。
泽生科技于2018年5月向国家药监局申请该药在中国附条件上市，并承诺继续开展临床试验。2020年1月，泽生科技收到国家药监局颁发的《审批意见通知件》，认为“经审查，本品不符合药品注册的有关要求，不予批准”，理由是现有临床试验研究结果尚不足以支持药物用于拟定适应症的有效性、安全性。
某医科大学一名不具名药学院研究员对《华夏时报》记者透露：“纽兰格林存在肝脏毒性问题，而且消化道反应过重。此外，该药相关实验存在P＜0.5结果，约有84名患者数据欠妥是其上市被拒的主因。但心衰学界始终坚信，纽兰格林有临床疗效。”
另一方面，截至2020年7月16日，默沙东和拜耳的Vericiguat 已在美国、欧洲、日本、加拿大、瑞士、澳大利亚和新加坡递交了上市申请。7月15日，该药品在美国FDA获批进入优先审批流程，有望成为2020年心衰赛道杀出的唯一黑马。
默沙东和拜耳的Vericiguat，为一款口服可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）调节剂，用于治疗恶性慢性心力衰竭和左心室射血分数(LVEF)降低的患者。产品优势在于，VICTORIA研究结果证实Vericiguat的安全性和耐受性良好，无需监测肾功能或电解质，在射血分数降低的慢性心衰恶化患者中获得阳性结果。
Vericiguat用于单药或与其他心衰疗法联用，降低射血分数降低的心衰(HFrEF)患者的心衰住院或心血管死亡复合风险。FDA预计将于2021年1月20日做出审批回复。天津医科大学总医院心内科医生孟新民解读道，“上述实验证实该药对电解质和肾功能无不良影响。而且对比高危心衰患者不良事件发生率发现，接受该药治疗的患者心血管死亡或因心衰住院的发生率明显低于服用安慰剂的患者。 ”
资本青睐指南产品
目前，上述四款药物中，一款终止研发，一款上市失败，一款更改适应症，仅有一款药物有望在美欧中日四国上市。心衰研发因何频繁折戟，2021年趋势又将怎样？
杨清对本报记者说：“失败是探索的必经之路，我认为未来心衰新药会出现上市井喷。但另一个层面上，我并不希望看到井喷到来。这意味着，心衰患者数量激剧增长。对心内科医生而言，这种现象往往是前期病情控制较差的后果。”
具体到今年心衰药物研发频繁受阻问题，杨清以今年5月起美国和日本先后批准了降糖药达格列净心衰适应症为例称：“降糖药增加心衰适应症是药物研发取得的成就。在我们临床医生看来，这是心衰治疗防线前移了。比如糖尿病的患者、高血压的患者、缺血性心脏病的患者，心衰患病前的早期干预，可能起到更好的作用。但在我们国人治疗理念上看，大家普遍存在一些治疗误区。超过90%的患者都是拖到不能拖了才来治疗。”
从企业层面来看，在企业发展过程中，风险投资机构的参与至关重要。过去十年，风险投资大多避开了心血管研究领域，选择将资金投注到癌症、中枢神经或免疫系统开发领域。
根据硅谷银行（Silicon Valley Bank）的数据，2019年，风险投资机构在心血管公司上总共投入了5.34亿美元，比针对癌症药物研发投入的56亿美元少了约10倍。资料显示，金融服务机构Cowen＆Co对20家大型制药公司正在进行的所有产品管线进行了分析，在891个产品中，只有47个针对心血管疾病，这个数字远远落后于中枢神经系统疾病的97个，免疫系统相关疾病的98个以及癌症和血液疾病的335个。
由此可见，近年来，大型药企越来越依赖初创生物技术公司的新产品，但风险投资机构在心血管领域的“缺位”，直接导致该领域药物的研发相对落后。上述某医科大学不具名药学院研究员坦言：“在某种层面上，研发和投资是互相成就的。但研发结果影响着投资导向。如果研发企业发生负面事件，投资人通常都会与研发从业者探讨，征询学术角度的建议。”
另一维度分析，“以国内市场环境为例，集采之后，药品单价极具下降，普药研发关注度大幅提升。从投资逻辑上看，即使研发费用高昂，但只有写入临床指南的产品才会真正被资本青睐。”刘君鹏告诉《华夏时报》记者。
纵观近年来药企发展，研发能力逐渐演变为药企的立足之本。研发产品的疗效决定着企业的市场支撑力。刘君鹏进一步表示：“企业推广最好的抓手其实是科研中积累的药品安全性和大量有效性数据。现阶段，药品的市场推广在中国尚有一定特殊性，但总体趋势已经向学术科研推广靠拢。因此，药品研发和药品推出市场后这两个阶段都是需要品牌维护的。中国药企真正走向全球，需要疗效和品牌的共同加持。”
刘君鹏再次强调：“我个人感觉研发投入是药企的根，市场推广是干，资金是水，品牌维护是花瓶。有品牌这个瓶包装，企业才能吸引更多资金注入，药企这棵树才能枝繁叶茂。”
责任编辑：方凤娇 主编：陈岩鹏
