本报记者 于娜 见习记者 郭怡琳 北京报道
国产药“出海”再落一子。
1月12日，百济神州宣布与诺华达成合作协议。诺华获得中国药企百济神州自主研发药物替雷利珠单抗（百泽安）在境外市场的共同开发和商业化权益。其中授权国家包括北美、日本、欧盟及欧洲六国。
已有PD-1原研产品的诺华，为何还要买下百济神州的PD-1产品？对此，诺华集团（中国）方面回复《华夏时报》记者：“这一合作协议拓展了诺华肿瘤的产品线，同时加速了诺华迈入检查点抑制剂领域的进程。百泽安的加入为单药治疗和专有PD-1联合治疗构成了组合策略，并将推动诺华在肿瘤领域的中远期增长。”
百济方面公开表示，诺华以首付6.5亿美元、总额超22亿美元的价格完成交易，创下目前国内单品种药物授权交易金额最高记录。
事实上，百泽安是第四款受到跨国药企青睐的中国自主研发药物。此前，阿斯利康合作血脂康、礼来合作达伯舒（信迪利单抗注射液）、辉瑞合作舒格利单抗（未上市）。
一位不具名的知名国企市场部负责人向《华夏时报》记者透露：“血脂康作为一款中成药，在一段时间内处于集采盲区。阿斯利康依靠该产品独特亮点，在降脂类产品市场打开中西结合的有力营销局面。在PD-1联合疗法方面，百泽安之于诺华的市场开拓属性很可能异曲同工。”
百泽安扛起诺华联合疗法大旗
1月12日起，诺华获得百泽安境外部分国家的开发、生产与商业化合作与授权。授权涉及国家包括美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本。
根据协议，诺华将在过渡期后负责注册申请，并在获得批准后开展商业化活动。百济神州可在北美地区共同进行产品销售，其中部分运营资金将由诺华提供。同时双方均可在全球范围内开展临床试验以评估该药其他抗肿瘤疗法的潜在用药组合。
作为百济神州自主研发的一款1类新药，百泽安属于人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体。截至目前，该药已通过国家药品监督管理局（NMPA）两项适应症审批，并有三项新适应症上市申请已被受理。前者包括复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤、局部晚期或转移性尿路上皮癌；后者如联合化疗用于一线晚期鳞状非小细胞肺癌、联合化疗用于一线晚期非鳞状非小细胞肺癌、既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌。
诺华集团（中国）相关负责人告诉本报记者：“鉴于百泽安在美国、欧洲和日本用于单药治疗和联合治疗适应症有望获批，我们认为百泽安可能对实体肿瘤患者高度有益。”
百济神州首席财务官兼首席战略官梁恒博士接受《华夏时报》记者采访时表示：“诺华引进我们的PD-1是看好我们PD-1的疗效，希望和我们一起开发这个药物。”
一位不具名的医科大学药学教授对《华夏时报》记者介绍：“百泽安独特性在于相关实验的核心设计是通过Fc改造去除ADCP效应。这样可以避免巨噬细胞杀伤T细胞。在霍奇金淋巴瘤治疗上，百泽安的完全缓解率达到61.4%。这个数字是其他所有PD-1抗体的2倍左右。”
记者调查发现，从生物结构划分，PD1-抗体药物分为变异区和恒定区两部分。多数已开发的PD-1抗体药物恒定区上均有与Fcγ受体家族结合的位点。而该Fcγ受体主要表达于巨噬细胞，巨噬细胞的一方面作用会吞噬表达PD-1的T细胞。这种环境下，T细胞无法杀伤肿瘤，令其药效大打折扣。
另一方面，2020年9月ESMO会议前，三期临床COMBI-i研究结果揭盲遇挫。斯巴达珠单抗暂时无法投入三联疗法怀抱。上述教授分析：“替雷利珠单抗可能替代斯巴达珠单抗，参与诺华PD-1及其联合疗法方案。”
2017年11月30日，美国约翰霍普金斯Kimmel癌症中心研究人员在Cell杂志上首次发表肿瘤联合疗法相关研究。这项研究揭示，几种药物联用治疗非小细胞肺癌患者，其免疫疗法抗肿瘤响应度更好。
记者检索发现，在肿瘤生物产品方面，作为全球唯一一家同时致力于靶向治疗、放射性配体治疗、细胞和基因治疗以及免疫治疗的医药公司，诺华现仅存1条自主研发线。即斯巴达珠单抗（PDR001）。其在中国市场先后上市了8款肿瘤分子靶向药物。基于此，诺华大力推进多种抗癌产品参与的联合疗法，现阶段在研实验近30余种。
斯巴达珠单抗非弃子
百济神州和诺华受访时均表示，百泽安和诺华自研的PD-1产品间，其临床适应症具有一定区别和互补性。诺华集团（中国）称：“我们双方已经确定多个百泽安+诺华疗法潜在组合，为患者开发新的变革性疗法。”
据悉，诺华自研的PD-1产品为斯巴达珠单抗。本次合作公布后，网上有消息解读该合作标志着诺华将放弃斯巴达珠单抗开发。上述诺华集团（中国）相关负责人回应本报记者，不会放弃斯巴达珠单抗开发，并表示：“许多早期、及正在进行的spartalizumab（斯巴达珠单抗）临床试验都将继续进行。我们期待这些研究的数据，进而评价哪些联合治疗可以进一步开展关键试验。”
2020年9月ESMO会议前，诺华宣布“斯巴达珠单抗联合达拉菲尼和曲美替尼治疗晚期黑色素瘤的三期临床Combi-i研究”，实验结果揭盲未达到主要终点，以失败告终。
根据结果，PFS危险比为0.82，单侧p值为0.042。而试验设计所需的统计显著性意味着p值低于0.025。虽然该疗法在多个指标上的数值上优于达拉菲尼和曲美替尼的双药靶向疗法，但在统计学上没有意义。
上述诺华集团（中国）相关负责人进一步说：“在未来，针对斯巴达珠单抗的开发计划更侧重于有限数量适应症的联合治疗方案，而抗PD-1治疗尚未被确定为标准治疗方案。百泽安的开发计划则聚焦于单药治疗或与标准治疗化疗联合治疗的更广泛适应症集，如肺癌等。这些不同的策略使得两家公司在互补适应症和不同组合开发中，没有任何直接重叠。”
“对于我们而言，百泽安是一个有吸引力的资产，它为我们提供了一个机会，在广泛和重要的适应症治疗（如肺癌）中可以更早地启动PD-1，从而扩大我们在检查点抑制剂领域的实力。”上述诺华集团（中国）相关负责人补充道。
合作模式促进双方红利共享
早在2019年1月17日，中国第一款自主研发产品血脂康首次敲开跨国药企之门，阿斯利康正式宣布与绿叶制药集团签署合作协议，成为跨国药企首次获权推广中国药企自主研发产品。
如今，阿斯利康中国副总裁、心血管及代谢业务负责人朱彤对《华夏时报》记者坦言：“中国高血压患者超过2亿人，糖尿病患者超过1亿人，其中合并血脂异常的患者超过60%，但实际一级预防血脂异常诊断率不足30%。阿斯利康看好血脂康，除该产品循证医学数据完善外，更为看重中国巨大的心血管一级预防市场。目前强效他汀主要适用于二级预防的市场，而一级市场却仍然是蓝海。”
“在中医药领域，阿斯利康认同‘中西医结合，中西药并用’，以及‘治未病’等慢病防治理念。同时绿叶制药旗下的血脂康胶囊具有完善的循证医学数据，并遵循现代GMP制造工艺和标准。因此双方携手共同打造中医药现代化和国际化发展的医疗生态圈。”朱彤补充道。
近年来，跨国药企合作本土自研药品越发普遍。这一趋势是否会提升境外市场对中国药企研发能力及中国药品的认可度？
对此，朱彤坚信：“随着中医药临床评价、产品质量等一系列标准逐步与国际接轨，中医药将在世界范围得到更加广泛的认可。阿斯利康不遗余力地和本土企业强强联手，开展协同互补合作。我们通过携手各方，打造最具影响力并辐射国际的中医药国际化发展交流平台。相信这些举措将成为中医药国际化发展的助力之一，共同切实推动中医药的海外发展。”
而百济神州联合创始人、董事长兼首席执行官欧雷强（John V. Oyler）则表示：“百济神州的发展历程不仅是中国本土创新药企崛起的缩影。这背后折射出全球医药对中国制造海外推广，及研发实力的巨大认可。伴随着泽布替尼、替雷利珠单抗的出海，中国的创新药有望惠及全球更多患者，为中国制药在全球赢得更多赞誉及更强话语权。”
最新消息是，百济神州今日宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准百泽安联合两项化疗方案用于治疗一线晚期鳞状非小细胞肺癌。这是百泽安在中国获批的第三项适应症，也是首项肺癌适应症。百济神州共有70余项临床试验在中国和全球范围内开展，其中包括27项关键性临床试验，覆盖全球五大洲的40个国家和地区，已招募患者和健康受试者超过10000人。
责任编辑：方凤娇 主编：陈岩鹏
