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中国癌症患者被CAR-T疗法治愈背后:国内第一梯队“抢跑”,百亿美元市场谁将掘得第一桶金?

崔笑天 2021-6-13 10:24:39

本报记者 崔笑天 北京报道

“我觉得我自己已经不再是个病人了。”闵先生说。7年前,他被确诊为多发性骨髓瘤,可是如今,他已实现了5年的无癌生活,理论上这可以看作被治愈。

闵先生的故事带有“传奇”色彩。2014年被确诊后,他一度奔波多家医院,进行了长达2年共计27次的化疗,但作用并不大。直到他参加了西安交通大学第二附属医院一项CAR-T疗法的临床试验。近期的一次全身体检结果显示,现在的他不仅所有项目都达标,体重也比患病前增重了20斤。

闵先生接受的CAR-T疗法,是细胞疗法的一种,主要是通过基因工程的技术,改造人体内的T细胞,使其精准定位癌细胞或者被病毒感染的细胞,并将这些细胞杀死,实现对患者的治疗,目前应用于血液瘤领域。

近年来,CAR-T已成为全球研发热点,临床试验数量呈井喷之势,资本纷纷涌入。华创证券研报显示,国内处于临床阶段的CAR-T疗法,有122项处于I期临床,75项处于II期临床,4项处于III期临床。

但国内目前尚无CAR-T疗法获批上市。目前进展较快的“第一梯队”包括复星凯特与药明巨诺、南京传奇生物三家。前两者的CAR-T疗法,已在国内申请上市,南京传奇生物则在近期举办的ASCO大会上,更新了其CAR-T疗法(西达基奥仑赛)的II期临床数据(CARTITUDE-2),数据显示前线疗法反应迅速并具有较好的安全性。

多发性骨髓瘤患者的柳暗花明

2014年,在给儿子操持完婚礼后不久,54岁的闵先生就感觉到身体不适,胸前长了一个硬币大的肉瘤,短短两个月肉瘤越长越大。

他被医院确诊患上了多发性骨髓瘤。这是老年阶段常见的恶性肿瘤,发病率在血液恶性肿瘤中排名第二。以闵先生所在的陕西省为例,在超3000万总人口中,每年确诊的多发性骨髓瘤患者将近500例。

确诊后,闵先生先是在西安某医院进行了12次化疗,每次7000余元,症状却丝毫没有改善,脸上、肩膀、脊背、胸口相继长满了肉疙瘩,嘴巴里坑坑洼洼,满布口疮,手臂的疼痛甚至使他无法拿起筷子完成进食。全身淋巴结、腹股沟、胸骨出现了继续髓外的浸润。

随后,闵先生转院到西安交通大学第二附属医院,又进行了将近一年的15次化疗,仍然作用不大。“手背上,打针打的血管都显现不出来了。脸上与脊背上都是跟玉米粒一样的疙瘩,不敢摸。”闵先生回忆说。

他在绝望之际,突然柳暗花明。闵先生的主治医师向他推荐了一种新的治疗方案——来自南京传奇生物的CAR-T疗法(西达基奥仑赛),建议他参与临床试验。

CAR-T细胞疗法的机理是,通过基因工程的技术,为人体内的T细胞装上一个名为CAR的GPS定位系统,这样改造之后,T细胞就会像导弹一样,精准地奔向癌细胞或者被病毒感染的细胞,并将这些肿瘤细胞或者被病毒感染的细胞杀死。

西达基奥仑赛由南京传奇生物开发,靶向B细胞成熟抗原(BCMA),含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体,旨在增加其靶向癌细胞的综合能力,用于既往接受过包括蛋白酶体抑制剂,免疫调节剂和抗CD38抗体的治疗方案和在末次治疗期间或之后出现疾病进展的复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)成年患者。

对闵先生来说,其经历的治疗过程简单又短暂——从手臂中抽出血液后,经过改造,又重新输送回体内,全疗程仅需三次治疗。而对科研人员和医生来说,改造T细胞却复杂、艰难:医生先从病人的体内抽血,并将抽出的血液进行分离,挑选出T细胞;再在这些T 细胞表面加上CAR的结构,让这些T细胞分裂生长,达到一定数量;最后输回病人体内。整个过程大约需要三周的时间。

在闵先生治疗期间,他一度发了高烧,但在急诊打了两针退烧针后,烧退了下去。几个月后,闵先生身上的包块全部消失了,疼痛没有了。

第一梯队抢跑

闵先生参与的临床试验始于2016年。当时,西安交通大学第二附属医院开始和南京传奇生物合作研发针对多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法。

I/II期开放性研究结果显示,早期病人经过一次CAR-T治疗以后,平均缓解时间会得到明显延长,生活质量也得到很大的提高(治疗的57例复发难治性(R/R)多发性骨髓瘤,总反应率为88.2%;其中上海南京17例患者的中位随访时间为417天,总体生存率为63.5%,无进展生存率为53%)。

西安交通大学第二附属医院血液科副主任赵万红表示,I/II期开放性研究中,部分患者无病生存期超过了四年,与既往传统(疗法)相比较,做过CAR-T治疗的患者产生的副作用和痛苦性更少,他们和其他人一样,完全回归了正常的工作和生活。

目前,西达基奥仑赛已在美国申请审批上市,并获得美国食品药品监督管理局(FDA)的优先审批。

而在近期举办的ASCO大会上,南京传奇生物更新了西达基奥仑赛的II期临床数据(CARTITUDE-2)。20例患者均经受过多发性骨髓瘤1-3线治疗,95%患者对最后一次治疗产生耐药,整体治疗难度很高。在5.8个月的中位随访条件下,客观缓解率为95%,完全缓解(sCR)为75%。约10%患者有3/4级细胞因子风暴,20%患者为1/2级神经毒性。说明前线疗法反应迅速并具有较好的安全性。

实际上,不止南京传奇生物,如今已有不少企业争相涌入CAR-T赛道,已成一片红海。有业内人士调侃说:“现在布局CAR-T的公司,一页A4纸都打不完。”

不过,在美国已批准上市5款CAR-T疗法的情况下,国内尚没有一款CAR-T疗法获得国家药监局批准上市。走在较为前列的公司除了南京传奇生物,还包括复星凯特(复星医药与吉利德科学子公司Kite Pharma合作创立)、药明巨诺(药明康德与美国Juno合作创立)。

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图片来自华创证券研报

复星凯特的CAR-T疗法益基利仑赛,用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。益基利仑赛是将美国已上市的一款CAR-T疗法——Yescarta引入国内,进行本土化生产。其在美国的定价是37.3万美元(约合240万元人民币)。

药明巨诺的CAR-T疗法瑞基奥仑赛,用于治疗三线复发或难治B细胞淋巴瘤患者,是在美国Juno的CAR-T工艺技术平台的基础上,自主研发的一款自体CAR-T细胞治疗产品。

有业内人士向《华夏时报》记者分析:“实际上,这两款疗法就是将美国的产品引入国内,无论是临床试验还是生产过程都没有什么本质区别。”这两款CAR-T疗法的国内上市申请,早在在2020年即获国家药监局受理并被纳入优先审批,一度被认为有希望在2021年国内上市。

不过,目前来看,这两款疗法在审批过程中均被发补,即监管部门要求企业补充材料,上市进度或被推迟。据业内人士推测,这或是因为今年4月,中国实行了新的生物安全法,CAR-T疗法中涉及到的慢病毒和质粒需要可溯源。

后来者为何竞相涌入红海?

越来越多的后来者还在路上。

近年来,CAR-T已成为全球研发热点,中国的临床试验数量已超过美国,处于“井喷”状态。华创证券研报显示,国内处于临床阶段的CAR-T疗法,有122项处于I期临床,75项处于II期临床,4项处于III期临床。

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图片来自华创证券研报

资本亦纷纷押注CAR-T赛道,多家细胞治疗公司迎来“上市潮”,如南京传奇生物、药明巨诺、永泰生物、亘喜生物,亦有不少公司冲刺IPO,比如科济药业。

弗若斯特沙利文报告预计,全球CAR-T细胞疗法市场将从2019年7亿美元增至2024年66亿美元,2019年至2024年的复合年增长率为55%。截至2030年,全球CAR-T市场预计达至218亿美元,2024年至2030年的复合增长率为22.1%。

可以参考的一个数据是美国已上市的两款CAR-T疗法的销售情况。这两款CAR-T疗法均放量迅速,2018年至2021年一季度,Yescarta销售额分别为2.64亿美元、4.56亿美元、5.63亿美元、1.60亿美元。Kymriah销售额分别为0.76亿美元、2.78亿美元、4.74亿美元、1.51亿美元。

但需要注意的是,相比美国已上市的CAR-T疗法动辄定价几百万元人民币,考虑到可负担性及竞争情况,国内CAR-T疗法价格或将降低,定价范围更可能会集中在40-50万元人民币区间。

并且,CAR-T疗法也已出现靶点扎堆。目前CD19是最受欢迎的靶点,据华创证券研报统计,全球在研CAR-T疗法,有129项临床研究集中在CD19靶点,位居第二的是BCMA靶点,仅有30项,相差四倍不止。

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图片来自华创证券研报

这也意味着,CAR-T赛道已经十分拥挤,第一梯队有明显先发优势,在血液瘤患者基数相对较小的情况下,几十家后来者或将面临激烈的同质化竞争,难以抢占较大份额的市场。

易凯资本的《医药生物行业2021易凯资本中国健康产业白皮书》认为,这种竞争局面和PD-1/PD-L1领域非常类似。CAR-T以及在血液瘤领域能够证明自己具有商业化能力(研发报证、规模化生产、销售体系)的公司才具备投资价值,而对于其他处在商业化前期阶段的企业,必须要有过硬产品(更确切的疗效、更好的安全性、更低的成本)来证明自己。

因此,不少公司致力于差异化布局,比如深耕实体瘤领域。相比血液瘤,实体瘤具有更为广泛的患者基数。但临床研究显示,在肺癌、肝癌、结直肠癌等实体瘤领域,CAR-T产品还没有显示出非常高的有效性,想要分掉这块“蛋糕”还有更长的路要走。

而关于为何CAR-T赛道会出现“过热”现象,上述业内人士坦言:“虽然已经是红海了,但是公司还要去做,因为CAR-T并非仅局限于一个疗法,技术平台一旦建立起来了,就可以通用到公司其他的产品上,对未来发展有很大帮助。”

责任编辑:方凤娇 主编:陈岩鹏