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助力企业6个月吸金逾1000亿,成为资本宠儿的mRNA技术到底潜力多大?

崔笑天 2021-9-22 20:10:35

本报记者 崔笑天 北京报道

一场突如其来的新冠疫情,让mRNA技术火得过了头,在新冠疫苗领域完成了自己的商业化首秀。

凭借mRNA新冠疫苗,多家相关公司在2021年疯狂吸金。财报显示,短短6个月内,辉瑞mRNA新冠疫苗营收达到113亿美元,Moderna营收达到59亿美元,总计172美元,约合1112亿元人民币。

这个数字有多疯狂?要知道,疫情前的全球疫苗市场,销售额高居榜首的是辉瑞的13价肺炎疫苗,2020年全年的销售额也才刚刚达到58亿美元,甚至不及mRNA新冠疫苗一个季度的收入。

而在大规模的临床应用中,相比传统技术路线的疫苗,mRNA疫苗表现出了高有效率、易于制备等特点,这让mRNA技术走入大众视野。

实际上,不仅限于传染病领域,mRNA技术在肿瘤、罕见病、细胞修复等领域,也都大有可为,甚至将带来颠覆性的变化。具体来看各家公司在研项目的布局,波士顿咨询公司谢雯等发表的文章显示,截至2021年7月,31家mRNA公司的180个在研产品中,76个为预防性疫苗,其中新冠疫苗22个,其他感染疾病疫苗40个;32个为治疗性疫苗,其中21个为肿瘤疫苗(16个单一癌种疫苗,5个个性化肿瘤疫苗);72个为治疗性药物,其中13个治疗癌症,20个治疗罕见病,17个治疗呼吸系统疾病。

据上述文章预计,到2035年,mRNA市场规模会攀升到230亿美元,新冠疫苗的比例下降到22%,其他感染性疾病mRNA疫苗比例占到30%,治疗性疫苗比例32%,治疗性药物比例16%。

在此背景下,国内掌握mRNA技术的初创公司如嘉晨西海、艾博生物、斯微生物、丽凡达生物、蓝鹊生物等,迎来了资本的猛烈追逐。一方面不断获得融资,估值达到数十亿美元;另一方面,也接连与各大疫苗厂商、生物药企达成合作。

其中,被媒体津津乐道的一家典型公司便是嘉晨西海,其成立在2019年,恰好赶上新冠疫情的风口,在短短一年内,先后与天境生物、康泰生物、君实生物、欧林生物达成合作,开发mRNA药物与疫苗,被誉为圈内“海王”。

相比其他公司,嘉晨西海的优势在于掌握mRNA自复制技术。目前用于药物及疫苗制备的mRNA分为非复制型与自复制型两类,前者分子较小,结构相对简单,研发设计相对容易,但是对递送系统要求更高;后者可以在细胞内复制,起效剂量相对较低,抗原表达的持续时间可能更长。

9月16日,《华夏时报》记者采访到嘉晨西海联合创始人、CTO郭志军,请他讲述了mRNA技术的优势及其核心壁垒、应用前景等。

以下为访谈内容:

《华夏时报》:mRNA技术的优势在哪里?为何药企与疫苗厂商都愿意与掌握mRNA技术的公司合作?

郭志军:mRNA技术有个特性,如果知道一个药物目标蛋白的基因序列的话,就能够编码所有的目标蛋白物。

以前,疫苗或者一些治疗性药物必须通过体外扩增病毒,或者通过一些载体,在细胞上表达,以获得这些蛋白,再经过纯化,最后才能得到这些蛋白。所以药企如果要表达一个目标蛋白物,需要大规模的投资、大量累积基础技术,比如发酵培养、建立细胞库、建立病毒种子库,还需要掌握纯化技术,保证产品纯度。

但mRNA在体外合成相对容易,然后通过一个递送载体,把它递送到患者的体内,再利用患者的体内细胞作为表达系统,这样就省去了上述那些过程,在体内直接就变成了目标蛋白物,纯度很高,而且具有完整的免疫活性。

所以说mRNA是一个颠覆性的技术,便捷性和可拓展性都很强。举个新冠疫苗的例子,2020年,灭活疫苗厂商科兴中维从获得武汉的毒株开始,要经过分离病毒、纯化、筛选出候选病毒、建库等流程,前后花了大概几个月做出疫苗。但是像BioNTech和Moderna这样的mRNA疫苗厂商,只用了一个多月的时间,就做出了候选疫苗。嘉晨西海从获得毒株的基因序列到做出疫苗,总共也只花了30多天的时间。

基于上述原因,mRNA技术得到了很多制药公司的青睐。比如BioNTech,就与辉瑞、基因泰克、赛诺菲、再生元等药企巨头都有合作。嘉晨西海也先后与天境生物、君实生物、欧林生物基于不同的应用方向,建立了紧密的合作关系。

《华夏时报》:嘉晨西海为什么会选择与那么多企业达成合作?

郭志军:如果要做人用传统传染病疫苗,投资会很大,需要大量的厂房、大量的设备。

我们一直希望的是,公司作为平台技术公司,发挥自己的强项,保持强大的创新能力。所以在资源分配上面,合作伙伴往往有各种资源,比如有现成的厂房、现成的质量体系,然后我们有创新的能力,有平台技术,双方优势放在一起的话,开发一个产品的速度就会更快。

但是重点的肿瘤项目我们还是会自己来做,因为治疗性的药物相比传统传染病疫苗,硬件投入较小,年产量也不会太大,这样有利于确保公司核心业务的长远规划和发展。

《华夏时报》:聚焦肿瘤领域,mRNA技术将为肿瘤治疗带来哪些新的变化?

郭志军:很长一段时间,各种各样的肿瘤治疗药物相继问世,比如PD-1、CAR-T等。但是患者使用这些药物之前,都需要进行基因检测,有相对应的靶点,治疗效果才会好。以实体瘤治疗为例,因为瘤体外面有包裹,药物很难进入到肿瘤里面,所以这些药物才要寻找一些特别的靶点,让药物定向到肿瘤上,起到治疗效果。这就造成了治疗的总体有效性并不是特别高。

mRNA技术是用脂质体来进行体内递送与合成,能有多种路径实现靶向性,比如通过一些物理的或者是生物修饰的改变,就可以靶向到特定的器官,把mRNA药物带到肿瘤的部位,产生更好的治疗效果。如果最简单的采用瘤内注射对实体瘤的治疗,基本上可以不分瘤种的,只要能够进行瘤类注射,治疗效果都会相当优异,且机体的免疫系统被激活后,甚至还会防止肿瘤的复发。

再细化来讲,mRNA平台技术又可以分为自复制mRNA与非复制mRNA两种,其中自复制技术去做肿瘤治疗药物,会有更多的优点:一是使用剂量小,因为它在患者体内有一个自我复制的过程。患者重复用药的次数可以变得更少,副作用也小,同时剂量小也使得药企成本有更好的控制;二是可以充分激活机体细胞免疫,有效地激活T细胞的免疫,同时调节肿瘤的微环境,达到更好的治疗效果。

《华夏时报》:除了肿瘤和传染病,mRNA技术还有哪些应用领域?

郭志军:还有细胞层面的修复,来表达一些修复因子。比如像肺部的纤维化,像医美方面的一些应用,像罕见病治疗。以罕见病治疗为例,部分罕见病病因是患者体内缺乏某种酶,可以利用mRNA技术帮助患者表达酶,定期给药,就能达到治疗的作用。

《华夏时报》:新冠疫苗是mRNA技术首款成功商业化的产品,在肿瘤等其他领域,mRNA产品要想成熟问世,预计还需要多久?

郭志军:按照BioNTech和Moderna的在研管线来看,有些产品已经处于二期或者三期临床的阶段。如果没有新冠疫情的推动,我们预计2到5年也会有不少mRNA的产品开始上市。

其实,新冠疫苗是很特殊的一个产品,不管是国内还是国外,它上市的速度都很快。但是对其他产品来说,还是要遵循一个安全和有效的完整评价体系,而不是说这个技术平台在新冠疫苗上的应用,就认为其他的mRNA产品是不是也能够特批上市。在这点上,我们更加要遵循科学的评价体系,完善产品的工艺和产品质量,这样药物上市后才有望真正成为颠覆性的产品,比如应用到此前一些很难控制或治疗的肿瘤等疾病。

《华夏时报》:现在mRNA技术的成本怎么样?

郭志军:不能去单纯地说mRNA技术平台的成本是高是低,要比较各家公司工艺的特点与技术的特点。

一是要看公司的工艺水平,工艺产率越高,损失越少;产品质量越好,这样摊下来的成本就低。二是要看产品的使用剂量。就像刚才讲的非复制的平台与自复制的平台,后者在体内会持续表达,使用剂量就小,这样也会有成本优势。

举个例子,假设一批次生产了200微克的mRNA,如果是非复制的平台,可能每一剂需要50微克,只能生产4支疫苗,如果是自复制的平台,可能每一剂只需要10微克,就可以生产20支疫苗。这样的话,同样一批次可以生产越多的疫苗,成本自然就降了很多了。

《华夏时报》:现在国内与国外mRNA技术的差距有多大?各家公司独特的技术壁垒和核心优势体现在哪些方面?

郭志军:mRNA其实不是一个完全崭新的技术,国外最早可能在2008-2009年就已经有了积累。但同时技术也有很大的提升空间,因为无论是在序列设计还是在工艺开发上,还有很大的空间。

目前国外的公司,比如BioNTech和Moderna早探索了几年,在产品的布局、基本技术上的开发都有先发优势,但他们的经验让我们这些国内的公司能避免走一些弯路,能明确mRNA技术未来应用的大方向在哪里,比如肿瘤治疗、细胞修复、人用传染病疫苗这些方向都有很好的应用前景。对于具体的赛道,国内各家公司还是会结合自家公司的优势,对自家平台技术的理解,去进行差异化布局。

比如嘉晨西海,我们的一大特点是自复制与非复制技术都兼顾,并且我们在CMC(生产工艺开发、杂质研究、质量研究等药学研究)这方面的经验是很领先的。从早期到后期开发,从很小的规模到很大的规模,我们的工艺开发一直遵循一条原则,就是这个工艺是可被线性放大的,可以商业化、规模化。同时因为同时拥有自复制和非自复制两个平台,这样产品管线的设计上具有更大的灵活性,产品管线会更多样化。

《华夏时报》:mRNA技术的核心壁垒在于序列设计和递送系统。嘉晨西海在序列设计和递送系统方面积累如何,是否建立起了专利保护壁垒?

郭志军:整个mRNA平台技术基于两个点,一个是mRNA的制备,另外一个就是递送系统。好的序列设计和不好的序列设计最直观的差别是:把一个脂质体递送到体内之后,它的表达效率高还是低?同样递送10微克的mRNA到体内,可能有一家公司它可以表达出10个微克的蛋白,另外一家可能就只有2个微克的蛋白。以mRNA新冠疫苗为例,每家的剂量都是不一样的,Moderna是100微克/人用剂量,BioNTech是30微克/人用剂量,尽管剂量相差较多,这两款新冠疫苗的总体有效率几乎是差不多的。

而好的递送系统,除了要保证很好的递送效果,还必须有很好的释放效果,如果你的脂质体很稳固,代谢速度慢,就会给患者带来不好的副反应。

目前,国外的mRNA主要公司在相关领域的专利布局是比较完善的。其实在行业内,基本上每家公司都会遇到专利壁垒的问题,所以各家都需要有自己的专利储备。嘉晨西海主要是在mRNA的序列设计优化、递送载体筛选,还有制剂的配方和筛选上面投入了大量的精力,基于这些我们也公开申请了很多专利,覆盖编码的mRNA、脂质体、制剂这些方面。

《华夏时报》:怎样看待现在国内资本对于mRNA技术的疯狂追逐?

郭志军:mRNA新冠疫苗的出现造就了一个热度。以前,人用传统传染病疫苗最大的品种是13价肺炎疫苗,一年销售额大概是50多亿美金。但是新冠疫苗一年销售额可以达到400亿美金,这简直是不可思议的。

因为这个产品的出现,大家看到mRNA技术竟然有这么多的优势、这么大的市场前景,必然有很多资本就想入局了,也有很多资本觉得新冠疫情可能短时间内也不会过去,毕竟变异株的挑战是很现实的,而且未来也许还会出现其他的冠状病毒的疫情传播。

但是我认为资本还是需要冷静的,因为新冠疫苗实在是太特殊的一个产品了。嘉晨西海在这上面还是比较冷静的,更希望扎实做好自己的基础,比如CMC的工艺开发,包括mRNA序列设计的优化,脂质体的多方面的开发。

以脂质体的开发为例,脂质体有很多种——肌肉注射的,静脉注射的,靶向型的,它们再结合不同的目标物,就会有组合出很多不同的应用。这种剂型创新,可能将原来的1个产品,变成5个或者6个产品,为公司带来无限的可能性。

责任编辑:方凤娇 主编:陈岩鹏