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中美英新冠疫苗研发竞赛:中国5款疫苗领跑全球 谁是疫苗之王?

崔笑天 2020-6-3 20:38:35

本报记者 崔笑天 北京报道

截至6月2日,全球新冠肺炎累计确诊病例已达625万,死亡人数37万。而只有有效的疫苗被研发出来,人类才算终于战胜了新冠病毒。

目前,有能力的国家都在加紧进行新冠疫苗的研发。5月20日,世卫组织卫生紧急项目技术主管玛丽亚·范·科霍夫表示,目前已有超过120个候选疫苗正在研发,实际数量肯定还要更多,其中一些正在进行临床评估。

中国无疑处于第一梯队。5月30日,钟南山院士表示,“到目前为止,我们已经有5款疫苗在进行二期的临床试验,所以我们不会比其他国家落后。”这5款疫苗分别是康希诺与军事科学院陈薇团队合作研发的腺病毒载体Ad5-nCoV疫苗,以及国药集团中国生物武汉生物制品研究所、北京科兴中维生物技术有限公司、中国生物北京生物制品研究所、中国医学科学院四家单位参与研发的4款灭活疫苗。

此外,美国与英国的疫苗研发也备受关注。主要有以下五款:美国生物公司Moderna的mRNA-1273疫苗、制药巨头辉瑞与德国生物公司BioNTech的mRNA疫苗BNT162、制药公司Inovio的DNA疫苗INO-4800、Novavax公司的重组纳米颗粒疫苗,以及阿斯利康与牛津大学詹纳研究所的腺病毒载体疫苗ChAdOx1 nCoV-19。

领导牛津大学疫苗研究的AndrewPollard博士表示,研究团体多多益善,“我们不是在和彼此竞争,而是在和全球流行的病毒竞赛,越多人参与这场竞赛越好。”

全球公认的五种新冠疫苗设计路线为:核酸疫苗(包括mRNA疫苗、DNA疫苗)、重组基因工程(蛋白重组)疫苗、灭活疫苗、减毒流感病毒载体疫苗和腺病毒载体疫苗,我国也正在按此进行布局并加快推进。

中国5款疫苗领跑全球

中国跑在前列的是腺病毒载体疫苗与灭活疫苗。

灭活疫苗属于传统技术路径,研究团队制备出大量活病毒后,再将其灭活,然后把病毒通过注射的方式引入健康人体内,激活免疫系统。但由于病毒的蛋白质外壳容易在人体内被降解掉,所以需要接种多次,对疫苗的需求量大。

腺病毒载体疫苗则属于新兴技术。腺病毒属于常见的双链DNA病毒,具有很强的感染人体细胞的能力。研究团队利用这一能力,把编码新冠抗原的DNA序列通过基因重组的方式整合进腺病毒基因组内,并去掉腺病毒负责繁殖的基因,使得疫苗安全有效。

目前,中国的1款腺病毒载体疫苗与4款灭活疫苗均进入二期临床试验。按照常规,疫苗的人体试验共有三期,一期人数较少,重点考察疫苗的安全性,并确定安全剂量;二期人数稍多,重点考察疫苗能否顺利诱导出抗体;三期人数最多,重点考察疫苗是否管用。通过三期临床试验后,疫苗可以申请上市及批量生产。

5月22日,康希诺与军事科学院陈薇团队合作研发的腺病毒载体Ad5-nCoV疫苗一期临床试验结果公布,这也是全球首个新冠疫苗的人体临床数据报告,引起了广泛关注与讨论。

发表在《柳叶刀》上的试验结果显示,2020年3月16日-3月27日,通过对108名18至60岁的健康成年人注射疫苗后发现,Ad5-nCoV疫苗接种后28天可耐受,并具有免疫原性。中和抗体的滴度在接种后第28天达到峰值,接种后第14天产生快速的特异性T细胞反应。

该研究主要和次要测量指标分别为接种后7天内、28天内的不良反应。结果显示,整体不良反应人数占比为 81%,大多数不良反应的严重程度为轻度或中度,3级不良反应率为9%。

不过,中和抗体的浓度似乎不尽如人意。108位受试者被分为低、中、高剂量三组,每组36人。接种后28天,低剂量组中和抗体滴度平均值为14.5,中剂量组为16.2,高剂量组也只有34。

中和抗体的浓度需要达到多少才令人满意?上海市公共卫生临床中心新发与再现传染病研究所所长徐建青对媒体表示,接种疫苗后出现的中和抗体滴度要至少超过40以上,40是最底线的指标。总体来说,中和抗体浓度越高越好,理想的疫苗保守估计要达到1000左右。

“这篇文章的数据显示,具有预存抗体的受试者体内产生的中和抗体滴度显著偏低。”疫苗学研究者、杜克大学助理研究员李大鹏表示,“因此目前不能过度乐观。”

国信证券分析师张金洋认为,康希诺疫苗的未来仍存三点不确定性,一是免疫反应性的持续时间,需要后续更长时间的结果来观察血液中各项免疫反应指标的变化;二是免疫反应性不等于保护性。目前尚无研究系统性评估新冠病毒抗体是否能帮人类对抗病毒的再次感染;三是预存的腺病毒反应性问题如何解决。

而另外四款灭活疫苗主要走的是一二期试验结合交叉进行的方式,即完成对一期志愿者的接种和安全性观察后,即可开启二期试验,这将使临床试验提速。

以国药中生为例,根据中国临床试验注册中心网站上显示的试验方案,该灭活疫苗研究采取随机、双盲、安慰剂平行对照方式,共计划招募1456名未有新冠病史与接触史的6岁以上健康志愿者,其中一期试验288人,二期试验1168人,各期再分为低剂量组、中剂量组和高剂量组,各组均设置安慰剂对照组。二期试验组每组60人,对照组20人。

据该疫苗临床试验团队介绍,临床研究方案采用序贯入组的方式逐步推进。在中年龄段确认安全后,向高年龄段和低年龄段扩展。剂量从低剂量向高剂量递增;在一期临床已确认安全性的年龄段和剂量组之后,启动了相应人群的二期临床研究,“这样的设计既提升了速度,又保证了标准不降低、流程不减少,确保质量与安全。”

在二期临床,主要探索的是灭活疫苗接种对象的选择、时间安排、针次、间隔、复种时间等,研究数据将在试验完成后6个月内公开。预计最快上市时间是今年年底或明年年初。

美国尚未发表试验结果

美国跑在前列的新冠疫苗与中国略有不同,以mRNA疫苗为主。但目前尚没有正式发表动物实验或临床试验结果。

人体内的蛋白质都是按照mRNA上携带的信息,在核糖体内生产出来。如果想让人体细胞产生某种特定的蛋白质,比如新冠抗原,就可以把编码蛋白质的mRNA片段送进细胞。这是mRNA疫苗的技术原理,但目前尚无成功案例。

其中的明星公司是Moderna。1月10日-14日,新冠病毒的全基因组序列与最佳抗原靶点序列被公布。由于该技术无需直接接触病毒,Moderna拿到序列后40天,首批mRNA-1273疫苗即被生产出来,随后更是一路绿灯——3月4日获批进行人体试验,12天后45名志愿者接种该疫苗。5月6日,mRNA-1273获批进入二期临床研究。

5月18日,Moderna发布了一份新闻稿,宣布一期临床试验结果积极。Moderna称,一期临床试验的45名受试者中,已检测的8名受试者产生了针对新冠病毒的中和抗体。在这些受试者中,接种第二剂疫苗后两周,能对抗新冠活病毒的中和抗体水平均达到或高于康复患者中可见水平。此外,45名受试者的接种不良反应也在可接受范围内。

但是,有疫苗专家对Moderna的结果持怀疑态度,称之为“大量的叙述和非常有限的数据”,一方面是该公司没有将试验结果发布医学专业期刊,而是只发了新闻稿;二是对于产生了中和抗体的8名受试者,没有进一步透露他们的年龄段、观察到的中和抗体数值等关键信息,也没有透露其余37名受试者的结果。

此外,英国的ChAdOx1 nCoV-19疫苗研发也受到关注。这款疫苗与陈薇团队的技术路径相同,均是腺病毒载体疫苗,目前的试验结果却并不乐观。

5月13日,牛津大学发表了该疫苗的动物模型试验结果。结果显示,恒河猴注射疫苗后产生了抗体,接触病毒之后全部感染,与没有接种疫苗的对照组相比,从猴子鼻腔分泌物中检测的病毒含量相同,意味着疫苗产生的抗体并没有产生保护作用。

值得注意的是,牛津大学的新冠疫苗载体来自黑猩猩,因而预存免疫问题较小,理论上应该优于陈薇团队,但并没有从目前的结果上显示出来。牛津大学表示,新冠疫苗可能只有50%的成功率。

背后的大国博弈

疫苗研发是一项费时费力的工程。按照此前的经验,从研发到投入使用至少需要10年的时间。本次新冠疫苗的加速背后,不仅需要过硬的科技实力与先进技术支撑,巨量的研发资金也十分重要。

为此,中国发行了1万亿元抗疫特别国债。国务院总理李克强在十三届全国人大三次会议开幕会上作政府工作报告时指出,发行抗疫特别国债是特殊时期的特殊举措,并指出应用好抗疫特别国债,加大疫苗、药物和快速检测技术的研发投入。

抗疫特别国债是由中央财政统一发行的特殊国债,不计入财政赤字,纳入国债余额限额,发行期限以10年期为主,与中央国债统筹发行。抗疫特别国债收支纳入政府性基金预算管理。还本付息方面,抗疫特别国债利息由中央财政全额负担,本金由中央财政偿还3000亿元,地方财政偿还7000亿元。

而美国的Moderna公司则由“流行病防范创新联盟”(CEPI)资助。目前,该机构已获得多个基金会及多国政府提供的7.6亿美元捐款,资助了包括Moderna在内的8各研究机构,覆盖不同技术路径。据CEPI估计,要确保新冠疫苗在12-18个月内开发出来,并让广大民众都能用上,至少需要再投资20亿美元。

疫苗一旦研发成功,如何提高产能,如何进行分配与定价是后续的难关。而有趣的是,就这一点,中美两国呈现出了截然不同的态度。

中国表示愿意将其作为全球公共产品供应,这也意味着中国将生产足够多的疫苗,并且价格让普通民众都能负担得起。5月18日,中国国家主席习近平应邀在通过视频方式举行的世卫大会开幕式上发表致辞。习近平宣布,在中国的新冠疫苗研发完成并投入使用后,将作为全球公共产品,为实现疫苗在发展中国家的可及性和可担负性作出中国贡献。

目前,国药中生在北京与武汉两地,建设新冠灭活疫苗生产车间。北京车间批次产量超过300万剂,量产后年产能达1-1.2亿剂,目前已完工。武汉车间建设预计将于6月底或7月初完工。届时两个车间加起来,年产能可达2亿剂以上,保证新冠灭活疫苗的可及性。

美国则希望疫苗优先供给本土。特朗普此前靠American First(美国优先)的口号上台,如今被指重金“挖角”海外有希望的疫苗企业,让他们专门为美国研制疫苗。比如德国的制药公司CureVac。有德国政界人士对当地媒体透露,特朗普正试图将这些研究团队的工作变成美国独有,并且将采取任何措施来为美国取得疫苗,但只为美国,美德之间展开争夺战。

5月13日,法国医药巨头赛诺菲CEO哈德森亦表示美国“有权获得疫苗的最大预订量,因为美国承担了投资风险”。随后赛诺菲高层被法国总统马克龙紧急召见,并就此言论进行澄清。

见习编辑:方凤娇 主编:陈岩鹏