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新冠疫苗,离成功只有一步之遥?

崔笑天 2020-7-31 12:50:34

本报记者 崔笑天 北京报道

“我注射了(国内研发的)其中一种(新冠)疫苗,希望它能奏效。”7月26日,中国疾病预防控制中心主任高福在参与阿里健康和美国细胞出版社(Cell Press)举办的网络研讨会时透露。

虽然他并未披露具体的新冠疫苗品种以及接种时间,但此举表明了一种态度,并给予公众信心。“作为一名科学家,你必须得勇敢。如果连我们都不接种疫苗,那还怎么说服全世界及公众去接种疫苗?” 高福说。

在新冠疫情全球肆虐的当下,疫苗被视为战胜病毒的主流手段,承载了人类最多的希望,也将面临最为严峻的考验。目前,有能力的国家都在加紧新冠疫苗研发,而中国无疑处于第一梯队。

全球公认的五种新冠疫苗设计路线为:核酸疫苗(包括mRNA疫苗、DNA疫苗)、重组基因工程(蛋白重组)疫苗、灭活疫苗、减毒流感病毒载体疫苗和腺病毒载体疫苗。中国五条技术路线均有布局,进展最快的是1款腺病毒载体疫苗与3款灭活疫苗,英美两国则稍有不同,以新型技术mRNA疫苗、DNA疫苗与腺病毒载体疫苗为主。

近日,多款疫苗喜报频传,纷纷跃入Ⅲ期临床阶段,看起来我们距离新冠疫苗,只有一步之遥。这场持续了半年以上的疫情,或将彻底终结。

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(全球主要疫苗研发总览,图片来自天风证券研报)

中国国药集团董事长刘敬桢7月21日表示,在阿布扎比开始的第三阶段临床试验将会在约三个月内完成,同时进入最后的审批阶段,预计新冠灭活疫苗最快今年年底前可以上市。

疫苗专家陶黎纳(疫苗与科学)则乐观预计,10月底或者11月底,我们或将用上首批新冠疫苗。他向《华夏时报》记者算了一笔账:“7月中旬,国药集团中国生物的疫苗在阿联酋开展Ⅲ期临床,打了第一针;一个星期后科兴中维在巴西也打了第一针。灭活疫苗要打两针,如果他们能够尽快募集到所有的志愿者,在7月底前完成首针注射,8月底前完成第二针注射,再观察一个月,9月底就能看到明显的效果,初步计算疫苗的保护率。再经过数据的核实、计算,10月中上中旬发布初步结果,10月下旬就可以附条件上市,或者获批大规模的应急使用。”

最新数据中英PK

近日,新冠疫苗又传来振奋人心的消息。7月20日,顶级国际学术期刊《柳叶刀》在线发布两篇论文,分别公布了中英两国两款腺病毒载体疫苗的Ⅱ期与Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果,披露了最新的免疫效果和安全性数据。

这两款疫苗分别为康希诺与军事科学院陈薇团队合作研发的腺病毒载体Ad5-nCoV疫苗,以及阿斯利康与牛津大学詹纳研究所的腺病毒载体疫苗ChAdOx1 nCoV-19疫苗。此前,由于技术路径相同,这两款疫苗常被进行比较。数据显示,两款腺病毒载体疫苗在接种28天内,不仅能在大部分受试者体内生产新冠病毒中和抗体,而且能诱导发生细胞免疫,这意味疫苗能提供“双重保护”。

腺病毒属于常见的双链DNA病毒,具有很强的感染人体细胞的能力。研究团队利用这一能力,把编码新冠抗原的DNA序列通过基因重组的方式整合进腺病毒基因组内,并去掉腺病毒负责繁殖的基因,使得疫苗安全有效。

陶黎纳告诉《华夏时报》记者,人体的免疫机制分为体液免疫(即抗体)与细胞免疫。这两款腺病毒载体疫苗的一个突出优势就是,不仅可以刺激人体产生体液免疫,也可以产生细胞免疫,这说明其效果可能优于以产生体液免疫为主的灭活疫苗和重组蛋白疫苗。

不过,具体两款疫苗哪个更有效,无法进行横向比较。因为目前具体的评价标准(抗体滴度、抗体阳转率)至今尚未确定,各国使用的检测试剂、检测方法、测试人群也均不相同。但陶黎纳指出,中国的腺病毒载体疫苗有一个最突出的优势——接种1剂即可激发有效的免疫应答,而其他路线的疫苗都目前需要接种2剂,间隔3-4周。这相当于疫苗产能翻番,且大大提升了预防效率。

值得注意的是,中国的腺病毒载体疫苗亦存在缺陷,一是疫苗不良事件报告率偏高,二是针对老年人或预先存在腺病毒抗体者免疫应答差。“不过扣除注射安慰剂的对照组来看,我们可以看到疫苗关键成分带来的不良反应虽然相比其他病毒类的疫苗仍然偏高,但绝对不是不能接受。”陶黎纳说。

除了两款疫苗同时公布数据,7月27日,亦有两款疫苗双双开启Ⅲ期及Ⅱ/Ⅲ期临床试验。分别是美国生物公司Moderna的mRNA-1273疫苗、制药巨头辉瑞与德国生物公司BioNTech的mRNA疫苗BNT162,均计划招募约3万名志愿者。

这两款疫苗为核酸疫苗,将编码病毒S蛋白的RNA或DNA注入人体,利用人体细胞直接表达抗原蛋白,从而刺激人体产生免疫反应。核酸疫苗相当于一张图纸,把人体作为疫苗车间,在体内进行生产,而这张图纸在人体外可以简单拷贝且不走样,所以量产的时间与成本都很低,质控简单。但目前全球尚无此类疫苗投入临床使用。

规模化生产的前夜

新冠疫苗是一场“拼速度”的比赛,对第一梯队来说,目前最关键的是两件事——加紧推进Ⅲ期临床试验,以及开始筹备后续疫苗的量产。

根据WHO统计数据,截至7月24日,全球共有25款新冠候选疫苗进入临床研究阶段,中国占据了其中的9席。此外,全球还有141款新冠候选疫苗处于临床前研发阶段。

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(国内主要企业新冠疫苗研发进展,图片来自天风证券研报)

临床试验共分为三期,Ⅰ期人数较少,重点考察疫苗的安全性,并确定安全剂量;Ⅱ期人数稍多,重点考察疫苗能否顺利诱导出抗体;Ⅲ期临床试验是疫苗上市前的“最后一关”,也是最重要的环节,要确定疫苗真正的预防效果。“一般来说,病毒感染率越高,所需受试者越少。新冠疫苗Ⅲ期临床试验估计受试者人数至少要达到5000人以上,即便是几万人也不罕见。”陶黎纳说。目前来看,几家进入Ⅲ期临床的公司,受试者人数最少9000人,最高4万人。

中国有4款疫苗已迈入或即将进入Ⅲ期临床试验阶段,这意味着我们距离新冠疫苗又近了一步。除了上述腺病毒载体疫苗,还有3款灭活疫苗,分别由国药集团中国生物武汉生物制品研究所、中国生物北京生物制品研究所、北京科兴中维生物技术有限公司参与研发。

由于中国疫情已经基本得到控制,Ⅲ期临床试验均在海外开展,比如阿联酋、巴西与孟加拉。值得注意的是,今年5月,康希诺曾宣布上述腺病毒载体疫苗将在加拿大开展Ⅲ期临床试验,不过似乎遭遇变数。7月11日,康希诺生物执行董事邱东旭表示,公司正在与俄罗斯、巴西、智利和沙特阿拉伯进行协商讨论,以启动其新冠疫苗Ⅲ期试验,并计划招募4万名参与者。

在临床试验争分夺秒推进的同时,疫苗后续的量产准备也悄然启动。

7月23日,工信部新闻发言人黄利斌在国新办发布会上表示,我国现有13家企业陆续开展了新冠肺炎疫苗产能建设,其中9家企业已经获批开展临床试验。工信部将加强生产调度,推动加快产能建设,组织开展产业链供需对接。

相比于腺病毒载体疫苗与核酸疫苗,灭活疫苗的量产需求更高、难度更大。因为灭活疫苗走的是传统技术路径,研究团队制备出大量活病毒后,再将其灭活,把病毒注射进健康人体内,激活免疫系统。但由于病毒的蛋白质外壳容易在人体内被降解掉,所以灭活疫苗往往需要接种多次,需求量大。此外,由于需要在车间培养活病毒再灭活,量产需要耗费更多资源。

对此,各家公司已经早早进行布局。以中国生物为例,其在北京与武汉两地,建设了新冠灭活疫苗生产车间。北京车间批次产量超过300万剂,量产后年产能达1-1.2亿剂,武汉车间年产1亿剂,共计年产能可达2亿剂以上,保证新冠灭活疫苗的可及性。

科兴控股董事长尹卫东亦表示,大兴生物医药园已开辟出一个将近7万平方米的产业化基地,提供给科兴中维用于新冠疫苗生产车间建设,生产车间正在24小时紧锣密鼓的建设中,预计7月份可以投入试生产。

回顾新冠疫苗研发,普遍长达十余年的周期被压缩至数月。改串联式为并行式,多段实验同时开展,抢出宝贵时间的同时,却也提高了失败风险与经济风险。尤其是近期新冠疫苗遭遇到了一些质疑。其中一种主流观点是,新冠病毒变异速度快,会影响疫苗的效果。

对此,陶黎纳表示,不能泛泛说病毒变异了疫苗就不行,要看病毒发生变异的具体位置。一方面,如果病毒变异的是疫苗关键的位点,比如S蛋白上的RBD区域,确实会对疫苗的效果有影响。但是RBD区域是与人体细胞的重点结合区域,这里发生变异,很有可能新冠病毒的致病力就没那么强了,“所以就算疫苗效果不好,可能也不是特别需要担心的事情。”

另一方面,如果病毒变异的是其他部分,对它的致病率没什么影响,应该也对疫苗的效果没什么影响。“退一步说,即便变异的是疫苗的关键位点,我们只要先把第一个疫苗成功做出来,变异的病毒我们可以把它称为二型,再添加到疫苗里面,做成一个双价的疫苗,类似宫颈癌疫苗的二价、四价、九价。只要第一个疫苗成功了,后面打补丁应该不太难。”陶黎纳说。

疫苗概念股“一飞冲天”,有人浑水摸鱼

在公众殷切期盼新冠疫苗问世的同时,资本对疫苗概念的热度也超前。

北京点石汇鑫投资管理有限公司副总经理李昊告诉《华夏时报》记者,关于新冠疫苗,资本主要关注以下两方面,一是预防效果是否足够好,这要通过临床数据来分析,不过现在大部分公司的数据还看不到;二是成本是否足够低,因为疫苗的需求量是非常大的,未来也应该会纳入国家采购的范围,各个品种之间会有竞争,低价者有更大市场空间。

新冠疫苗的市场空间有多大?安信证券研报预测,就国内市场而言,我国未来大概率会对新冠疫苗采取集中收储为主、二类苗销售为辅的模式。假设我国新冠疫苗未来接种率为60%-80%,接种程序为2针/人份,收储均价为20-30元/支,对应国内市场空间为336-672亿元,按净利率50%计算,对应利润空间为168-336亿元。

就国外市场而言,预计我国新冠疫苗主要出口至中低收入国家,假设我国出口新冠疫苗接种率为10%-15%,接种程序为2针/人份,出口均价为2.5美元/支(参考阿斯利康定价),则对应出口市场空间为125-187亿元,按净利率40%计算,对应利润空间为50-75亿元。

目前,几家与新冠疫苗挂钩的上市公司股价都“一飞冲天”。比如刚实现“A+H”布局的“新冠疫苗第一股”康希诺生物,公司股价从去年11月19日的38.14港元,一路飙升,历史最高价达到285.80港元,股价翻了7.5倍。

7月30日,疫苗概念股沃森生物、智飞生物、华兰生物、康泰生物股价更是创下历史新高。据统计,年初至今疫苗板块平均涨幅高达176%(剔除今年上市新股),远远高于医药板块平均涨幅。其中,沃森生物研发mRNA新冠疫苗,累计涨幅达126.60%;智飞生物研发重组亚单位新冠疫苗,累计涨幅高达266.55%;华兰生物、康泰生物则“多线并行”,多种疫苗研发技术路线同步进行科研攻关,分别上涨127.39%与158.17%。

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但需要注意的是,这几家公司的研发进展相对慢,有的仅处于动物试验阶段,有的刚启动Ⅰ期临床实验。而新冠疫苗的时效性非常重要,“实际上这些公司已经落后了,不排除是借‘新冠疫苗’概念来圈钱的。”一位业内人士分析。

尤其是康泰生物,股价猛涨,市值狂飙到1524亿,但是继今年2月公告与艾棣维欣签订战略合作协议,共同研发新冠DNA疫苗,公司将采用四条疫苗研发技术路线(灭活、mRNA、DNA、重组VLP疫苗)同时推进后,并未有实质性进展,反而股东频频减持套现。

疫苗未传喜讯,康泰生物的疫苗生产车间却“火速”拿地建设。该项目名为“百旺信应急工程,用地面积约20,000㎡,总建筑面积约80,000㎡。根据深圳特区报,市政府同意将康泰生物新冠病毒疫苗生产车间项目列为应急救灾工程。对于项目用地、建设等审批手续和土地整备等工作,简化流程、容缺审批,确保项目8月底前建成具备生产条件。

天风证券研报指出,新冠疫苗新产品研发进展可能低于预期。疫苗产品具有知识密集、技术含量高、风险高、工艺复杂等特点,其研发需要经过临床前研究、临床研究和生产许可三个阶段,研发周期长,通常需要 7-15年的时间,需先后向国家相关部门申请药物临床试验、药品注册批件,接受其严格审核,研发项目能否顺利实现产业化存在一定的不确定性,存在新产品开发风险。

背后的大国博弈

新冠疫苗寄予着人类的希望,激起了资本市场的热情,看得更深远一些,其背后也是一场大国之间的博弈。两个关键的问题是:谁能优先用上?谁能用得起?

如今,还未获批上市,新冠疫苗已遭“抢购”,研发公司陆续接到亿万剂的国家订单。其中最热门的,是制药巨头辉瑞与德国生物公司BioNTech的mRNA疫苗BNT162,接连收到美英大单。

当地时间7月22日,美国卫生与公众服务部(HHS)和国防部、辉瑞和BioNTech同时宣布一项高达6亿剂疫苗的协议。根据该协议,辉瑞和BioNTech合作开发的mRNA新冠疫苗在获得FDA授权或批准后,首批1亿剂将优先供应美国政府,美国政府则会向其支付19.5亿美元。

近期,英国政府也签订了1.5亿剂的新冠疫苗采购协议,但具体金额未披露。其中3000万剂疫苗来自辉瑞和BioNTech,6000万剂疫苗由法国疫苗大厂Valneva研发,还有6000万剂由赛诺菲以及葛兰素史克(GSK)提供。此前,英国政府亦宣布将购买1亿剂由牛津大学与阿斯利康合作研发的腺病毒载体疫苗。

按照1亿剂,19.5亿美元的价格计算,辉瑞的疫苗售价为19.5美元/剂,价格下调的可能性不大。在7月29日的中报业绩会上,辉瑞高层表示,定价方案应该是全球统一的,主要还是参考需求量、提前订单、可负担性等。继美国1亿剂后,后续的5亿剂应该也是这个价格。其他发达国家如果和本次美国政府的订单差不多大的话,价格不会低于美国的定价。

“今后肯定会有更多的疫苗上市,但是本次疫情全球有75亿人的需求,所以我相信这个价格还是会保持的。本次疫情过后(可能到 2022 年),需求应该会恢复正常,市场定价可能会达到一个新的平衡点,主要取决于这个疫苗对人类、社会带来的价值等。现在的定价是远远低于它应有的价值的。”上述辉瑞高层说。

与此同时,美国生物公司Moderna也为自家的mRNA疫苗定下了每疗程(两剂)50-60美元的高价,超过了此前全球疫苗免疫联盟“团购计划”定下的40美元上限。虽然此前已经获得美国政府累计提供的近10亿美元资助,但Moderna公司表示,如果疫苗上市,公司将仍然会追逐利润。

相较之下,中国对于疫苗的分配与定价,呈现出了截然不同的态度。

5月18日,中国国家主席习近平应邀在通过视频方式举行的世卫大会开幕式上发表致辞。习近平宣布,在中国的新冠疫苗研发完成并投入使用后,将作为全球公共产品,为实现疫苗在发展中国家的可及性和可担负性作出中国贡献。这意味着,中国将生产足够多的疫苗,并且价格让普通民众都能负担得起。

新冠疫苗将如何供应?一个类似的例子是2009年甲型H1N1流感期间,虽然疫情持续时间较短,但国家疫苗收储量依旧达到1.5亿剂。“当时这个疫苗你想花钱打都没有,它是政府统一按计划,给最优先的人群免费打,由各个省向疫苗企业采购的,国家定的采购价是20块钱。我认为这次的新冠疫苗肯定也是这样一种模式,但是采购价是多少不确定。目前来看,对外赠送产量也能跟上。灭活疫苗至少3亿剂次的年产能不是问题,还要加上其他技术路线的疫苗。”陶黎纳说。

这让更多国家抱有期待。7月27日,菲律宾总统杜特尔特表示,自己曾向中方提出请求,一旦中国研发的新冠肺炎疫苗投入使用,希望能够让菲律宾成为首批使用的国家,“希望我们可以首批购买”,他说,“我们正处在艰难时刻,但不要绝望!疫苗已经指日可待,吞噬了我们数千条生命的病毒迟早会被埋葬!”他相信中国将成为首批研制出新型冠状病毒疫苗的国家之一。

责任编辑:孟俊莲 主编:冉学东