本报记者 崔笑天 北京报道
中国的细胞疗法终于迎来了商业化元年。
9月3日，药明巨诺发布公告称，国家药监局已批准其CAR-T细胞免疫治疗产品瑞基奥仑赛注射液的上市申请。该产品名为倍诺达，靶向CD19，用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤。
公告发布后第二个交易日，药明巨诺股价单日猛涨28.09%，报收22.8港元/股，截至9月9日收盘，其股价为23.35港元/股，市值近百亿港元。据其发布的2021年半年报，目前药明巨诺尚未实现盈利，期内亏损2.81亿元，瑞基奥仑赛是其首个上市的产品，不知凭借这款产品，能否在下半年扭亏为盈。
截至目前，今年已有两款CAR-T产品获批，除了药明巨诺的瑞基奥仑赛，还有复星凯特的阿基仑赛。这意味着，在监管层审慎考量的基础之上，中国细胞疗法审批的大门已经敞开，更多产品将陆续问世。
监管开闸之后，一个更关键的问题是，普遍定价高昂的细胞疗法，商业化如何走？东吴证券研报认为，CAR-T疗法市场前景广阔，但商业化前景不明确。作为全新的治疗手段，CAR-T和传统药物的治疗模式差距极大，医生和患者对这种新疗法的接受需要时间，需注重学术推广和医患教育。此外CAR-T疗法一人一药，生产耗时长、成本高、产品定价高、患者可及性低，这是CAR-T市场放量的核心障碍。
第二名入局，未必导致定价降低
可以说，CAR-T是近年来中国创新药最热门的领域、最内卷的赛道之一，头部玩家包括复星凯特、药明巨诺、传奇生物、永泰生物、科济生物等。
图片来源：东吴证券研报
细胞治疗的临床试验也呈“井喷”之势。据兴业证券研报数据，目前，美国和中国对于细胞治疗的研究数量为全球最多。2020-2021年，美国IND的数量从479起增长到654起，中国IND的数量从264起增长到420起。
国内现获批上市的两款CAR-T产品，均有着海外“基因”。复星凯特为复星医药与美国凯特（吉利德科学旗下公司）的合营企业，阿基仑赛是将凯特公司在美已获批的CAR-T产品——Yescarta进行技术引进，并本地化生产。
药明巨诺则由药明康德与巨诺医疗（百时美施贵宝旗下公司）联合创建。瑞基奥仑赛基于巨诺医疗的CAR-T细胞工艺平台研发，属于巨诺医疗在美上市的CAR-T产品——Breyanzi的姊妹药。
目前，业内均十分关注这两款CAR-T产品的定价以及商业化路径。参考两款美国同类产品的价格，Yescarta为37.3万美元，约合240万元。Breyanzi为41万美元，约合人民币265万元。患者均仅需要一次输注。
两款美国同类产品数据对比，图片来源：东吴证券研报
国内的定价在此基础上“腰斩”。根据网传的药品销售订单，阿基仑赛零售价为120万元/袋（约68ml），这个价格也侧面得到了复星国际执行董事兼联席首席执行官陈启宇的证实。药明巨诺则尚未公布瑞基奥仑赛的零售价，曾有舆论猜测，作为国内第二款获批的CAR-T产品，瑞基奥仑赛的定价将低于阿基仑赛。
但有业内人士撰文指出，细胞疗法虽然技术门槛不是非常高，但是有能力做出合规、可控、稳定、可追溯、能担责产品的企业并不多。这对于供应商、产业链上下游的要求很高，而成立跨境合资公司则是可行的一条路径，也是复星凯特与药明巨诺两家独有的核心价值与门槛所在。因此竞争者的增加，并不一定导致定价降低。
“百万级”产品寻找创新支付路径
这也意味着，能否寻找到稳定的支付方，将是“百万级”CAR-T产品在国内放量的关键。
对此，药企一方面积极寻求进入国家医保。据复星凯特方面透露，公司正在主动配合国家医保部门以提升患者的可及性。7月30日，国家医保局公示了通过医保目录调整初步形式审查的药品名单，这些药品有望被纳入2021年国家医保，其中就包括阿基仑赛。而瑞基奥仑赛因为获批较晚，无缘今年的国家医保谈判。
但值得注意的是，国家医保局在公示后的工作解读中再度强调了基本医保“保基本”的功能定位：一些价格较为昂贵药品通过了初步形式审查，仅表示经初步审核该药品符合申报条件，获得了进入下一个调整环节的资格。这类药品最终能否进入国家医保药品目录，还要接受包括经济性等方面的严格评审，独家药品还要经过价格谈判，谈判成功的才能进入目录。
所以，另一方面，药企也在探索商保等创新支付模式。陈启宇表示，短期内，商业保险仍是提高CAR-T产品可及性的主要手段。如果可以纳入商保，支付难的问题将大大缓解。据复星凯特方面向本报提供的数据，阿基仑赛目前已被4款商业保险（平安人寿、平安健康、复星联合健康2款）、1款城市定制险（长沙惠民保）纳入报销目录。
此外，CAR-T产品的市场推广也十分重要。由于CAR-T产品普遍用于末线治疗，副作用相对较大，因此能开出处方的医疗机构门槛较高。这意味着，未来具有资质的医院将是稀缺资源。
有业内人士在接受本报记者采访时表示：“理论上说，在末线治疗用细胞免疫疗法的副作用可能比较大，根据两个在美国已经上市的产品和一些目前在临床试验中在研的产品也发现有可能引发细胞因子风暴（CRS）这种炎症，或者是像神经毒性（NT）这些不良的副作用。”此外，还包括肿瘤溶解综合征、血细胞减少、感染，低免疫球蛋白血症及乙肝病毒激活等。这也意味着，患者在用药期间及用药后一段时间，需要进行实时临床跟踪，对不良反应进行及时处理，否则可能导致患者死亡。
因此，两家药企均表示，可以开具处方的医院，相关科室的医护人员往往经过了专业培训。复星凯特方面告诉本报记者，患者想要购买这款药，可前往各大省会城市的最大三级甲等医院和肿瘤专科医院的血液科或淋巴瘤科咨询治疗。这些医院由复星凯特对相关科室及主诊医生进行了专业化培训，并完成全球一致的标准化治疗认证，阿基仑赛主要在特药药房销售。
药明巨诺则在2021年半年报中称，其已建立一支90人的商业团队。并且为支持准备使用瑞基奥仑赛的医院进行了培训及试运行，帮助医生及护士了解使用方法、端到端的全流程管理等。其全国经销商为上药康德乐。
这也是参考了美国的经验。FDA强制要求，CAR-T产品只能在经认证的治疗中心进行使用，并由经过培训的医生提供，这些治疗中心大多是医院的血液和骨髓移植部门，并且整个治疗过程从细胞收集、储存、运输和接收都有既定流程和数据要求。
“过热”同时也有局限性
毫无疑问，CAR-T赛道具有较好的市场前景。以Yescarta为例，2018至2020年，其销售额分别为2.64亿美元、4.56亿美元、5.63亿美元，复合年增长率为46.03%。
而根据弗若斯特沙利文数据，全球CAR-T细胞治疗市场从2017年的0.1亿美元增长到2020年的11亿美元。预计2030年市场将进一步增长至218亿美元，2024-2030年复合年增长率为22.1%。中国CAR-T市场则有望在2021年启动增长，市场规模为2亿元人民币。预计2030年市场规模将进一步增长至289亿元，2024年至2030年复合年增长率将达到32.6%。
但不可否认的是，CAR-T产品也具有一定的局限性。比如，目前临床应用仅限于血液瘤领域，比如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤，在患者基数更大的实体瘤领域则罕有突破。临床研究显示，在肺癌、肝癌、结直肠癌中，CAR-T产品还没有显示出非常高的有效性。据本报记者了解，这是因为实体瘤的微环境更复杂，缺少理想标记物，而且浸润难度大，使CAR-T细胞很难发挥强大的杀伤力。
此外，CAR-T产品高度个体化、定制化，导致产能有限、成本居高不下。需要用患者的自体细胞制备，由医疗机构采集患者的外周血淋巴细胞，再送往药企，药企通过基因修饰技术改造T细胞，并进行扩增生产，最终回输给患者，不仅需要耗时2-4周，并且由于癌症患者体内淋巴细胞计数低，进行T细胞的扩增与生产难度大，存在失败风险。
据兴业证券研报数据，制备一份CAR-T细胞的成本约在20-50万元。在整个生产流程中，占用成本最多的是培养及转导CAR-T所用的培养液、质粒、核酶、病毒载体等耗材，占用了总成本的约49-51%。
东吴证券研报亦指出，CAR-T疗法市场前景广阔，但商业化前景不明确。如何提高患者的可及性是CAR-T疗法亟待解决的问题。合理化定价策略的制定、商业保险的介入、通用型（现货型）CAR-T技术的成熟、CDMO加持下生产工艺的优化以及生产成本的控制或有助于解决这一问题。
责任编辑：方凤娇 主编：陈岩鹏
