开拓药业创始人、董事长兼CEO童友之
本报记者 崔笑天 北京报道
海外新冠口服药喜讯频传，“中国造”口服药何时到来？
近期，两家跨国制药巨头默沙东与辉瑞陆续发布新冠口服药的积极中期数据，分别可降低高风险的新冠轻中症患者的住院/死亡率50%及89%。目前两款药物已在美递交紧急使用授权申请，有望相继问世。
从疫苗，到中和抗体，再到小分子口服药，这意味着人们可以以“组合拳”应对新冠病毒。中信证券研报认为，新冠疫情流感化已逐渐成为市场共识，参考“疫苗+口服特效药”的流感病毒防治组合，小分子口服药成为将来最有力的抗疫手段之一。
值得注意的是，在全球研发进展较快的四款新冠口服药中，除了跨国巨头的产品，一家本土创新药企——开拓药业的普克鲁胺也占据一席之地。普克鲁胺的特别之处是，不仅可以治疗轻中症患者（降低住院率90%以上），也可以治疗重症患者（降低死亡率78%），并且均疗效极佳。这是基于普克鲁胺在巴西进行的三项临床试验数据得出的结论，目前该药物正在进行由开拓药业主导的三个国际多中心三期临床。
不过，作为一款拟用于治疗前列腺癌的药物，普克鲁胺对新冠患者好得惊人的疗效为其带来了光环，也引来了质疑声。普克鲁胺的药物机理是什么，为何对轻中症与重症患者均有奇效？何时有望问世？开拓药业又能凭借这款药摘取新冠口服药“皇冠上的明珠”吗？11月25日，《华夏时报》专访开拓药业创始人、董事长兼CEO童友之，力求揭开这款国产“新冠神药”的神秘面纱。
治癌症也能治新冠？
普克鲁胺是一款新一代雄激素受体(AR)抗拮剂和降解剂，其用于前列腺癌治疗已进入三期临床，乳腺癌进入一期临床。
为何一款治疗癌症的药物，在抗病毒感染方面也能有效？童友之对本报记者澄清，AR靶点并不完全是一个癌症的靶点。“我们针对这个靶点在做抗癌药，也在做其他疾病的外用药，其实AR在人体里各个不同的器官有不同的表达，所产生的功能也不一样。在前列腺这个器官抑制AR可以治疗癌症，在皮肤表面抑制AR可以治疗脱发，在脸部抑制AR可以治疗青春痘，是广泛存在的一个靶点。”
而在治疗新冠中，普克鲁胺也并非完全通过AR起作用，这款药物还作用于其他的药物靶点。据开拓药业方面提供的资料显示，普克鲁胺用于轻中症患者治疗，可通过下调患者细胞的两个关键蛋白——ACE2和TMPRSS2 的表达水平，阻止新冠病毒入侵，还可加速新冠病毒从患者体内的清除进程，有效降低感染率。
“这也是普克鲁胺相比其他AR抗拮剂不同的地方，它调降这两个关键蛋白更有效，抑制病毒感染细胞的活性更高。”童友之说。
当用于重症患者治疗，除了抑制病毒感染宿主细胞外，普克鲁胺还可通过调节患者免疫和炎症相关信号通路，抑制新冠导致的炎症因子分泌，阻止细胞因子风暴发生，从而在体内减轻机体免疫炎症反应和组织损伤，进而有效改善新冠感染重症患者的症状。
“普克鲁胺为什么会对新冠轻中、重症患者都有效？我们在药物机制方面做了很多研究，但可能尚未完全揭开它的整个通道和药物机制。，一个药物从临床发现，到临床试验，到临床疗效很好，再去倒推它的机制来解释，实际上要费很大的力气，这个工作还在继续进行当中。”童友之说。
借助这款药物，开拓药业也成为资本市场上的“新贵”。自去年5月登陆港股，这家尚未盈利的创新药企股价“一飞冲天”，从约20港元/股，到历史高点的89港元/股，翻了四倍不止，随后出现回调，如今股价在50-60港元之间浮动。
临床数据太好引质疑
值得注意的是，开拓药业的普克鲁胺、辉瑞的Paxlovid、默沙东的Molnupiravir是三款完全不同的小分子口服药。
普克鲁胺是AR抗拮剂和降解剂，Paxlovid是由PF-07321332和利托那韦组成的复合制剂，属于蛋白酶抑制剂，Molnupiravir则是一种核苷类药物。
三者对比，安全性与有效性如何？
首先来看安全性，这一点普克鲁胺更具有优势。童友之表示，因为其在前列腺癌适应症中已做过相关临床试验，有其长期用药的数据，而治疗新冠用药周期仅为1-2周，所以对安全性非常有信心。而辉瑞的Paxlovid瞄准的是3CL靶点，这个靶点比较新，安全性数据尚待进一步公布。默沙东的Molnupiravir则作为一款核糖核苷类似物存在导致基因突变的安全性担忧。
再来看有效性，普克鲁胺的疗效似乎也更好。据几家公司披露的二/三期临床数据，普克鲁胺可降低轻中症患者的住院风险约90%，死亡风险降低100%，降低重症患者的死亡风险约78%。而辉瑞与默沙东的药物仅用于轻中症患者，分别降低住院/死亡率89%与50%。
但需要注意的是，普克鲁胺的上述数据受到了质疑。这些数据来自于今年上半年在巴西的三期临床。研究团队曾就该临床试验结果向《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》投稿，但接连被拒稿。《科学》7月份曾刊文评价这些数据“好得难以置信”。
对此，童友之坦言：“（杂志编辑）说这个结果太好了，有点不敢发，要查原始的数据。我们当时委托了一家CRO公司，对数据进行了全部的检查。”而巴西600多名临床受试者的原始数据也在运回开拓药业的途中，大概周内就会拿到。
巴西重症临床试验是在亚马逊州8家医院进行，多名医生参与。该临床试验的数据也在MedRxiv平台上做了发布，21页报告对临床试验设计、患者身体指标、临床数据做了非常详细的描述。据本报记者梳理，除药物机理外，业内对普克鲁胺的质疑主要包括两方面，一是巴西的重症临床试验死亡人数过高，安慰剂组在第28天死亡率高达49.4%，几乎两名患者中就有一名死亡；二是临床试验速度过快，今年2月初启动，3月就报告了中期结果。
对于这两点，童友之也给出了自己的解释。他表示，巴西临床试验是在今年2月于亚马逊州的玛瑙斯市进行，当时正是玛瑙斯疫情最为严重的期间，巴西住院患者的死亡率基本在50%的水平，《柳叶刀》杂志也发文说明这一死亡率。
“当时玛瑙斯疫情非常严重，医疗资源方面出现挤兑，当医疗系统没有办法对患者进行及时有效的治疗时，死亡率会非常高。很多标题党都说，600多个受试者死亡了200人，看上去很可怕，实际上并不是这么回事。安慰剂组300多人，死亡约160人，普克鲁胺治疗组300多人，死亡约30人。所以这个结果其实是非常好的，尤其在医疗条件不好的时候，这个结果更加体现了药物本身的作用，而不是辅助治疗的作用。”童友之说。
关于临床试验为何可以在不到30天的时间里，招募并监测600多个受试者，童友之表示，这是因为当时疫情非常严重，确实有很多的住院患者，当看到普克鲁胺的疗效后，他们都愿意参加临床试验。所以招募工作进展很快。“其实按照临床伦理，一旦发现药物的有效性非常明显，就应该停止临床，让安慰剂组不要因此发生死亡。这也是目前针对伦理的质疑所在。”
需要指出的一点是，该临床试验属于研究者发起的临床，而非注册性临床。临床研究可以分为两类，一类是以药品注册为目的的研究（IND），另一类是研究者发起的研究（IIT）。前者需要向药监局递交资料并拿到批件，研究数据可以作为上市依据。后者则用作科研目的，研究数据可以发表文章，通常还不能用于药品注册，但在紧急情况下，国际上其他国家也有通过IIT的数据获得紧急药物许可（EUA）的先例。
商业化如何走
因此，开拓药业要想让普克鲁胺在全球商业化，还需要启动注册性临床。实际上，仅凭巴西的IIT数据，普克鲁胺难以在欧美等地获批上市。
所以，据开拓药业方面提供的资料，其已在全球开启了3个三期多中心临床试验。一是在美国、巴西、南非、阿根廷等8国进行轻中症临床；二是在巴西、马来西亚、菲律宾、中国等5国进行轻中症临床；三是在美国、中国、菲律宾、巴西等10多个国家进行重症临床。目前进展最快的是第一个，预计在近期就能发布中期数据。
不过，也不排除部分国家基于巴西的IIT数据，给了普克鲁胺紧急使用授权（EUA），比如巴拉圭。当时巴拉圭正处于疫情爆发阶段，开拓药业曾捐赠10万片普克鲁胺。童友之表示，现在也在争取其他国家的紧急使用授权，不过“现在还不方便透露细节”。
更令人关心的是普克鲁胺的产能与定价。参考其竞争对手的产能，辉瑞表示今年年底可以生产超18万个疗程的药物，2022年将生产至少5000万个疗程的药物；默沙东则表示今年年底可以生产1000万个疗程的药物，2022年将生产更多剂量。童友之则表示，如果普克鲁胺在2022年上半年以前获批，全年可实现供应至少5000万人次。
关于定价，据默沙东此前披露的政府采购协议，平均每疗程的Molnupiravir定价约706美元，而适用于重症的瑞德西韦，即便疗效不佳，每疗程定价仍高达约2340-3120美元。
对比之下，可以实现轻中重症全病程治疗的普克鲁胺会更贵吗？对此，童友之没有正面回答，但他表示：“我们的定价肯定不会是一个令人担心的问题。我们会考虑到患者接受度，以及公司的承担的社会责任与义务。”
值得注意的是，随着新冠口服药曙光乍现，中和抗体的市场空间或受进一步压缩。两相比较，新冠口服药一是使用方便，可以大幅提高可及性，也易于运输和存储；二是产能更大、成本较低，就目前公布的产能看，新冠口服药年产能可达到千万级别，中和抗体仅有百万，成本也相差约十倍以上；三是新冠口服药对变异毒株的疗效更稳定。
童友之告诉本报记者，普克鲁胺的体外试验显示，其对新冠病毒的抑制并不因为毒株发生变异而改变。“只要新冠病毒还是经过ACE2进入宿主细胞，在TMPRSS2帮助下完成这个过程，我认为普克鲁胺应该对于所有的变异都有效。”
Molnupiravir的三期临床数据亦显示，在所有关键亚组分析中，其均降低了住院或死亡风险，疗效不受症状发生时间或风险因素影响，不同变异株之间疗效一致。
“三个中和抗体今年年初就在美国获批药物紧急使用了，它的诞生不是一天两天的事情。但是可以看到，它并没有改变新冠疫情的整体进程。我不是说小分子药物一定能改变，但是，我相信小分子药物也许会为我们带来新的希望。”童友之说。
责任编辑：方凤娇 主编：陈岩鹏
