本报记者 于娜 见习记者 蒋力 北京报道
11月15日，美国眼科技术公司Eyenovia（纳斯达克股票代码：EYEN）在新闻稿中宣布，经过独立数据审查委员会（DRC）评估，验证公司旗下产品MicroPine（阿托品微量眼用溶液）延缓儿童近视进展效果的III期CHAPERONE研究未达到主要终点，即3年内视力进展低于0.5屈光度，公司计划终止研究。
消息公布后，Eyenovia股价当天开盘暴跌70%至不到10美分，再次引发国内投资者对于低浓度阿托品这款“近视神药”效果的质疑。
（来源：Wind）
《华夏时报》记者梳理资料发现，国内眼科公司极目生物于2020年8月与Eyenovia达成合作，获得MicroPine（国内名为ARVN002）在大中华区和韩国临床开发及商业化的独家许可。极目生物共同创始人兼首席医学官刘清博士先前对媒体透露，该产品的III期临床试验正在中国和美国同步有序进行中。
此次海外临床试验率先宣告失败，是否会影响国内同款产品的III期临床试验进展？本报记者就此致函采访极目生物，截至发稿未收到回复。
一位长期从事药品注册的专业人士告诉本报记者，无论国内外研究设计内容是否一致，海外临床试验失败都会对国内临床试验和注册产生不小的影响。“如果国内外试验设计完全一致，海外试验失败的影响可能非常大，注册风险将显著增加。”
海外临床率先遭遇“滑铁卢”
资料显示，MicroPine是Eyenovia结合其创新给药装置Optejet开发的一款含有0.1%或0.01%阿托品的微量定量喷雾。
Eyenovia曾对MicroPine寄予厚望，认为如果研发成功，其峰值销售额可达到10亿美元以上。但是遗憾的是，该产品在临床试验上遭遇的“滑铁卢”不得不让Eyenovia铩羽而归。
DRC审查了252名可评估疗效患者数据后发现，两种不同浓度阿托品治疗组和安慰剂之间的近视进展速度没有显著差异。在安全性分析中，MicroPine所有剂量和安慰剂似乎都具有良好的耐受性，不良事件轻微且不频繁。
对此，Eyenovia首席执行官Michael Rowe表示非常失望，“我们计划终止这项研究，更彻底地审查数据，并评估下一步计划。”
（来源：Eyenovia官网）
鉴于这次审查结果，Eyenovia正在考虑采取各种措施，以最大限度地提高所有权益相关者价值，减少开支并评估其战略选择，其中可能包括业务合并、反向并购、资产出售或这些替代方案的组合。
公开资料显示，极目生物成立于2019年10月，是一家专注于眼科创新疗法的生物技术公司。据极目生物与Eyenovia的协议条款，Eyenovia有望获得总计最高4757万美元的款项，包括首付款和基于各临床开发里程碑的额外款项，这些里程碑包括极目生物在中韩两地的注册启动和获批，以及相关研发费用。除了用于治疗进展型近视的MicroPine，双方合作还包括一款治疗老视（又称“老花眼”）的产品MicroLine。
随着MicroPine海外临床试验率先宣告失败，也给ARVN002在国内市场的获批蒙上了一层阴影。上述药品注册专业人士表示：“起码，在NMPA（国家药品监督管理局）审核时，企业需要提交海外试验失败的原因分析，以及对国内试验潜在影响的科学说明。”
阿托品海外上市受阻早有先例
实际上，在低浓度阿托品产品的激烈市场竞争中，通过License-in（授权引进）模式加快国内获批速度早有先例，但即便是在临床试验中已经取得显著的积极效果，面临的考验同样不少。
此前，兆科眼科（06622.HK）通过与美国生物制药公司Vyluma达成战略合作，取得了NVK002（0.01%硫酸阿托品眼药水）在大中华区、韩国和特定东南亚国家的临床开发和商业化的权利。双方将NVK002定位于首个在美国乃至全球范围内获批的治疗儿童近视加深的低浓度阿托品药物。
Vyluma于2023年6月宣布FDA（美国食品药品管理局）接纳受理了NVK002作为儿童近视的潜在疗法的新药申请，PDUFA（处方药用户付费法案）日期即审查的最后期限为2024年1月31日。
然而，当1月31日的期限一过，FDA并未给出批准NVK002上市又或者延期审评的消息，市场解读为“拒绝批准”。受此消息影响，2月1日，兆科眼科股价午后突然跳水，收跌28.09%。
这次审批受阻，也让国内眼科药物研发企业兴齐眼药（300573.SZ）捷足先登。今年3月，兴齐眼药0.01%硫酸阿托品滴眼液获NMPA获批上市，成为国内首款上市的用于延缓儿童近视进展的低浓度阿托品滴眼液。
2024年6月，Vyluma与FDA眼科部门的代表举行了一次A类会议，讨论如何回应FDA关于其正在开发用于治疗儿童近视的后期候选产品0.01%硫酸阿托品眼药水的问题。该公司表示，与FDA的讨论令其感到鼓舞，并将在2024年第三季度提交一份文件来回答FDA的问题。截至目前，记者并未在FDA官网中查询到该产品在美国获批上市的信息。
一个积极信号是，兆科眼科于2024年10月宣布，NVK002在国内为期两年的第III期临床试验（China CHAMP）取得积极的顶线结果，并“有望成为中国第二家取得近视眼药物监管批准的公司”。
在海外上市受阻的情况下，NVK002、ARVN002等产品能否在国内率先获批上市，答案的揭晓或许还尚需时日。
拥挤赛道中“另辟蹊径”
近视防控市场正孕育成一片巨大蓝海。国家卫健委公布的最新数据显示，2022年，全国近视人口已高达7亿人左右。据中金公司测算，2030年近视防控市场规模有望达2100亿元，十年复合增速约13.7%。
在低浓度阿托品的近视防控赛道中，兴齐眼药（300573.SZ）占据了先发优势。受益于市场独占期，财报显示，兴齐眼药2024年前三季度营收14.39亿元，同比增长30.27%；归母净利润2.91亿元，同比增长59.47%。
据德邦证券预测数据，中性情况下兴齐眼药的低浓度阿托品产品能在上市的第3个完整年（即2027年）达到销售峰值，达到101.8亿元。
不过，值得关注的是，兴齐眼药的身后已挤满了“追兵”。除了上文提到的兆科眼科、极目生物之外，包括恒瑞医药、参天制药、欧康维视等在内的多家头部企业均有低浓度阿托品在研产品，且都已进入III期临床试验阶段。
（阿托品滴眼液部分在研情况。来源：德邦研究院）
对于极目生物来说，与Eyenovia的合作本是在拥挤的低浓度阿托品赛道中的一次创新。公开资料显示，区别于传统的滴眼液，极目生物的ARVN002改进了给药方式，结合了一种叫作微矩阵药膜的微量给药技术Optejet来开发近视疗法。
据介绍，传统眼药水滴眼的给药量（每次40——50微升）其实远远超过人眼结膜囊的承载量（8微升），容易造成超量给药。而阿托品作为一种生物碱，在近视防控的长年使用中，持续的药物暴露过量可能会引发用药儿童眼表和全身的安全性问题。
而极目生物该技术可以在80毫秒内把微量药液快速均匀地递送至眼表，单次给药量约8微升，比常规滴眼液给药减少了约80%，有望降低因过量给药带来的眼部和全身性不良反应，实现更为高效、精准的药物递送。
有投资者猜测，或许正是因为这一创新的给药方式，才造成了临床试验中在延缓儿童近视进展上疗效的不足。另外，人种差异、用眼习惯的不同等也可能是造成低浓度阿托品“西边不亮东边亮”的因素。
2022年9月，极目生物宣布，ARVN002的国内III期临床试验已经完成首例患者入组。截至目前，尚未披露试验结果。
在资本市场，早在2021年11月就有消息透露，极目生物正与投行接触，考虑次年赴香港IPO上市，初步计划募资2亿至3亿美元。此后至今，再无任何IPO相关消息传出。
极目生物的ARVN002能否成功获批上市，《华夏时报》将持续关注。
见习编辑：姜雨晴 主编：陈岩鹏
