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资本纷纷押注中和抗体 赛道拥挤之下国产新冠“解药”能否乘风破浪?

崔笑天 2020-7-13 13:56:07

本报记者 崔笑天 北京报道

新冠疫情仍在全球蔓延,确诊病例已超1295万。

在此背景下,新冠疫苗与药物研发备受关注,多条技术路线齐头并进。全球的科研团队都进入了一场紧张的补位赛。自多款小分子抗病毒药折戟后,大分子中和抗体药物无疑是最热的一条赛道,被公认为短期内最有希望问世的强效药,受到资本追捧。

据《华夏时报》记者不完全统计,全球现有四款的中和抗体研发进展较快,进入临床试验阶段,中国占有一席之地。这四款药物分别是美国制药公司礼来和AbCellera合作研发的的LY-CoV555,再生元的鸡尾酒疗法REGN-COV2,新加坡Tychan的TY-027,以及中国君实生物与中国科学院微生物研究所共同开发的JS016。

此外,全球还有几十个研究团队已宣布找到了不同的中和抗体,并发表文章。比如中国的北京大学谢晓亮团队、军事医学科学院生物工程研究所陈薇院士团队和西湖大学周强团队、清华大学张林琦团队与深圳市第三人民医院张政教授团队、第四军医大学陈志南院士团队等。

君实生物副总经理姚盛博士告诉《华夏时报》记者,做抗体筛选时每个抗体都有自己的特点,两个团队筛出相同抗体的可能性很小,候选物可以达到上百上千。如何能选出最好的临床候选物,我们倾向同时结合体外体内实验。

中和抗体是“人民的希望”吗?

7月13日,君实生物宣布,JS016已于近日完成中国I期临床试验所有受试者给药。截至目前,尚未观察到剂量限制性事件(DLE)。作为国内最早进入临床的新冠病毒中和抗体,JS016的研发进度处于全球领先水平,其在美国的临床试验也于第二季度启动。据此前媒体报道,Ⅰ期临床试验最快会在10月份完成。

“目前,我们正在积极准备针对新冠肺炎患者和高危人群的后续临床试验。希望能够尽快在第三季度完成针对患者的早期临床研究,之后的临床速度将视疫情的发展情况推进。”君实生物方面告诉《华夏时报》记者,“我们也会开展国际多中心临床研究,去到东南亚、东欧、美国,让我们的产品能够尽快完成临床研究推向市场。”

何为中和抗体?它是一种有抗病毒活性的单克隆抗体。凭借特异性和高亲和力特点,中和抗体能抢先与新冠病毒的刺突蛋白(S蛋白)结合,从而阻断病毒与宿主细胞结合,使病毒无法感染细胞,继而被免疫系统清除。

中国科学院微生物所研究员严景华博士进一步解释了中和抗体药的生产流程:“一个人在感染病毒之后,就会产生针对这个病毒的抗体。单细胞抗体要把人体内能够产生这个高效抗体的基因找出来,然后在体外用发酵罐进行批量生产,供应大规模人群使用。”

今年2月份,被媒体争相报道的新冠血清疗法,也是利用中和抗体治疗的一种方法。通过采集康复者血浆,制备出用于临床治疗的特免血浆,再输注给危重病人。不过这种方法对康复者血浆的需求量大,救治范围很有限。

“与传统的血清疗法相比,单抗第一是可以大规模生产,不像抗体血清是有限的。第二是它的质量控制是非常好的,靶向是什么,质量是什么,都是通过严格的工业生产来控制的。”严景华说。

并且中和抗体“攻守兼备”,即治疗与预防作用均有,不仅可精准击中新冠病毒的某个抗原靶点,也可在一定时间内保护特定人群免受病毒侵袭。多家公司中和抗体药治疗与预防的研究都在齐头并进。

但值得注意的是,目前抗病毒领域的抗体药物整体研发进展缓慢,尤其是在各种病毒导致的大流行病中,尚未出现中和抗体药物研发的成功案例。比如,“非典”疫情期间,全球也曾出现SARS冠状病毒抗体药物研发的小高潮,却多在临床试验前夭折。MERS病毒中和抗体的研发要走得更远些,Cortellis数据库显示有4种已进入临床试验的MERS中和抗体,均为美国公司研发,其中速度最快的是SAB Biotherapeutics公司的SAB-301,现已进入二期临床试验。祥耀生物董事长赵文祥在财新的采访中表示,由于这两种病毒疫情结束,抗体药物研发的价值大大降低,人冠状病毒抗体的研发被迫陷入停滞,部分获得临床批件的抗体药也无法完成临床试验。

赵文祥分析称,“假如某天世界范围内的新冠疫情控制住了,或者病毒的毒力、感染性大幅下降,病人能像得了普通感冒一样扛过去,那新冠中和抗体的研发价值也会变得微乎其微。”

研发竞赛分秒必争

因此,在疫情平息之前上市中和抗体药物,才最具有价值。这是一场争分夺秒的赛跑,不仅要抢在病毒前面,也要在同行的激烈竞争中跻身上游。

目前,中国中和抗体药物研发走在最前列的是君实生物。这家创新生物制药公司6月7日发布公告称,重组全人源抗SARS-CoV-2单克隆抗体注射液(项目代号:JS016)已于近日获得国家药监局正式批准,开展I期临床研究并已完成首例受试者给药。仅比全球首个中和抗体LY-CoV555宣布进入I期临床晚了六天。

该临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究,目的是评价JS016在中国人群中的耐受性、安全性和药动力学特征及免疫原性,为JS016后续临床研究提供依据,在中国纳入40例健康受试者。

7月7日,既定方案的4个剂量组共40例受试者完成给药,截至目前,尚未观察到剂量限制性事件(DLE)。君实生物表示,公司计划尽快开展针对轻型/普通型新冠肺炎患者的Ib期临床研究,以及针对重型及危重型新冠肺炎患者的II/III期临床研究。同时,公司也将后续开展针对新冠病毒高危人群的研究,以评价JS016对新冠病毒感染的预防作用。

中和抗体研发主要包括两部分工作,首先是由科研院所主导的上游的抗体筛选,其次是由企业主导的下游大规模生产的工艺开发等环节。这两部分的工作都得以提速,让君实生物抢出了宝贵的时间差。

严景华表示,中科院微生物所由于积累了针对MERS、寨卡、裂谷热等病毒抗体的经验,在国内疫情初期就快速反应,用极短的时间从康复患者体内找到了抗体基因。

2月初,君实生物获得了筛选的抗体基因序列。后续,他们要进行细胞株构建、生产工艺的开发和质量研究,以及药代动力学和毒理实验等过程。其中,细胞株构建为今后的抗体生产提供高表达量、稳定的原料,工艺开发则为实验室规模的抗体找到大规模、高质量、稳定生产的技术路线。

在细胞株构建环节,有瞬转与稳转两种方式。姚盛表示:“瞬转和稳转的产量有上百倍的差别,任何商业化生产都需要依靠稳转株,但稳转株的开发需要时间。”君实生物在开发稳转株的同时,利用瞬转去做功能性研究、临床前毒理研究等实验。再在申报时提供瞬转、稳转的对比实验。

在工艺开发环节,另一个难点出现了。此前,抗体的大规模生产都是利用稳转,但是现在稳转细胞株还在构建,需要4-6个月的时间。那么,能不能利用瞬转来获得大规模蛋白?君实生物首席运营官冯辉表示,“我们一开始的方案很保守,用25升发酵罐,用瞬转的方法,7到10天得到了蛋白。但这个产量远远不够,可能只够一个患者用。”后来,他将发酵罐放大到200升,共得到9批共1800升瞬转产生的中和抗体,支撑了临床前的药效学和全部毒理研究,把时间节省了至少两个月以上。

“从中科院微生物所手中接过接力棒不到两个月,我们就完成了CB6抗体蛋白表达、工程化改造,并通过体外和体内实验,最终确定成为临床候选物JS016。能够完成9批200升的瞬转是其中非常关键的一步,为我们的临床前研究和日后的大规模稳转生产赢得了时间。”姚盛说。

值得注意的是,另一款中和抗体药物——再生元的鸡尾酒疗法REGN-COV2亦进展非常快,或将成为“黑马”。6月12日其宣布启动I期临床,7月6日,还未满一个月,再生元再次宣布该抗体疗法已进入III期临床,将评估药物在未感染人群(高风险暴露的医护人员、密切接触者)中的预防能力。

与前述两款中和抗体药物不同的是,REGN-COV2属于双抗,结合了两种抗体REGN10933和REGN10987。这两款抗体的RBD结合位点不同,因此组合使用,可以降低病毒通过产生基因突变,逃避单抗体治疗的能力。

背后的资本博弈

全球多家中和抗体药物研发的背后,都能看到医药巨头的身影,比如礼来、葛兰素史克、阿斯利康等,一旦“押注”成功,这些医药巨头将获得丰厚回报。“新冠疫苗和药物,他们总得占上一个。”一位业内人士说。

目前来看,礼来或成最大赢家,全球两个最先进入Ⅰ期临床的中和抗体,都有礼来参与。其与AbCellera合作开发的LY-CoV555,于当地时间6月1日宣布进入I期临床,对首批患者进行了给药,研究将评估该药物的安全性和耐受性,预计6月底可得出结果。但目前未见其动物临床的相关文章。

还有礼来与君实生物的合作。君实生物授权礼来在大中华区以外对君实新冠抗体开展研发、生产和销售的独占许可;礼来则向君实生物支付1000万美元首付款,并在每一个君实新冠抗体(单用或组合)实现规定的里程碑事件后,向公司支付最高2.45 亿美元的里程碑款,外加该产品销售净额两位数百分比的销售分成。

同时,双方也将成立联合指导委员会,以监督和协调君实新冠抗体的研发工作。君实生物将协同礼来继续推进君实新冠抗体的新药临床试验申请。按照双方同意的条款和条件,礼来将以7500万美元认购君实生物新发行的H股股份(潜在认购)。6月下旬,在礼来的积极推进下,该中和抗体药物的I期临床在美国获批,将纳入24例受试者,预计在今年9月可以完成研究。

除了医药巨头闻风而来,二级市场对中和抗体亦反应热情。近日,登陆港股的君实生物又成功进军科创板,实现“A+H”布局。7月2日,君实生物开启了网下和网上申购,本次发行价格为55.50元/股。网上中签号码共有42399个,每个中签号码只能认购500股君实生物股票,中签率不到0.05%。

不过,在资本追逐的同时,投资者应清醒地认识到,即使中和抗体研发成功,其未来的应用场景也存在局限。虽然中和抗体可以兼顾预防与治疗作用,但仅就预防来说,尚不可代替疫苗进行全民免疫。

这背后有着成本与预防时效的双重考量。冯辉坦言,新冠中和抗体药物的成本虽然低于肿瘤抗体药物,但会高于疫苗。“一般来说,疫苗的蛋白量是50-100微克,但中和抗体要给到1-3克,这不是一个量级,所以价格必然会比疫苗贵。也许疫苗的成本也就是几十块钱,对我们(中和抗体)来说可能就是上千块钱。”而根据行规,抗体药售价是其成本的5倍左右,上市价格可能在万元左右。

并且,中和抗体只能保证短期预防,需要每1个月或者每2个月打一针。在冯辉看来,中和抗体的预防作用主要是保护两类高危人群——超过五六十岁的老年人和每天接触患者的医护人员。此外,也可以作为国家的战略储备。

“我们可以尽可能地把已经知道有显著疗效的、治疗比较重大传染病的中和性抗体,把它的细胞株构建、储藏起来。就算现在没有商业化的价值,但一旦有的话,我们可以启动GMP的生产。这样的话,碰见下一个疫情爆发的时候,能够为我们储备非常、非常好的(药物),不会像一开始一样措手不及。”冯辉说。

见习编辑:方凤娇 主编:陈岩鹏